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1、低钾型周期性瘫痪（武汉市儿童医院 刘智胜,孙丹）周期性瘫痪又称周期性麻痹 ( periodic paralysis)是以反复发作的骨骼肌迟缓性瘫痪为特征的一组少见疾病,发作时大都伴有血清钾浓度的改变。根据血清钾离子浓度的变化可将周期性瘫痪分为低钾型、正常钾型和高钾型 3种类型,其中以低钾型周期性瘫痪 ( hypokalemic periodic paral2 ysis, hypoKPP)最为常见。近年来随着对离子通道结构和功能的了解,发现周期性瘫痪是由肌肉细胞膜离子通道基因突变所致的离子通道病 ( ion channel disease) 。周期性瘫痪的原发性缺陷并不是血清钾浓度的改变,而是钾
2、代谢障碍所致。周期性瘫痪进一步被分为原发性和继发性,本文主要介绍原发性和继发性 hypoKPP,并从离子通道病角度更新对 hypoKPP的认识。 1原发性低钾型周期性瘫痪 1. 1家族性低钾型周期性瘫痪1863年 Cavare首先描述 hypoKPP, 1885年 Goldflam认为 hypoKPP与遗传有关,故又称为家族性低钾型周期性瘫痪 ( familial hypokalemic period2 ic paralysis, FhypoKPP) ,我国以散发性 hypoKPP 为多见。 1. 1. 1与 hypoKPP 相关的突变基因FhypoKPP呈常染色体显性遗传,男性 100%外显
3、,女性外显率下降。70%病例的基础缺陷是编码骨骼肌 L2型电压门控钙通道 1 亚单位 ( calcium channel1 subunit, CACNA1S)基因发生突变, 定位于染色体 1q31232。CACNA1S 基因错义突变可导致钙通道 1 亚单位结构域 S4 片段位点 1239上带正电的精氨酸 (Arg) 被弱阳性的组氨酸 ( His) 或不带电荷的甘氨酸 ( Gly)替代 (Arg1239His/ G1y) ,也可导致钙通道 1 亚单位结构域 IIS4 片段位点 528 上的 Arg被 His或 Gly替代 (Arg528His/ G1y) ;其中以 Arg1239His和 Arg
4、528His突变常见, Arg1239His突变较 Arg528His突变首次发病年龄更早且发作时血清钾水平更低。20%病例是编码骨骼肌电压门控钠通道的 SCN4A基因有突变, 定位于染色体 17q23112 2513。 SCN4A基因在 2个位点上的 4种错义突变,导致编码钠通道 亚单位结构域 II区电压感受器上带正电荷的 Arg被其他氨基酸替代 (Arg669His, Arg672His/ Gly/ Ser) 。其余 10%仍在未知中,有一小部分出现编码钾通道的 KC2 NE3基因缺陷,定位于染色体 11q13214。已将发生以上 3 种离子通道改变各自对应的 FhypoKPP分成 3型:
5、 FhypoK2 PP21, FhypoKPP22, FhypoPP23。FhypoKPP 不仅具有基因异质性,同时具有表型异质性。不同突变相同种族及相同突变不同种族的临床表型、病理改变和对治疗的反应均存在差异。1. 1. 2临床特征 hypoKPP 相当少见, 任何年龄均可发病, 88%的病例首次发病年龄在 721 岁,最小发病年龄为 4岁,男性多于女性,随年龄增长发作次数减少, 30岁以后发作频率下降, 50岁后几乎罕见发作。触发发作的因素包括剧烈运动、劳累、感染、创伤、情绪激动、焦虑、寒冷暴露、暴饮暴食、过食碳水化合物、酗酒、注射葡萄糖或胰岛素等。发作前可有肢体酸胀、疼痛、麻木感、烦渴、
6、多汗、少尿、面色潮红、恶心、嗜睡或恐惧等前驱症状。发生瘫痪的时间不定,多在夜间睡眠中或晨醒时发作,可能与皮质醇分泌增高使肾脏排钾增多而致低血钾有关。瘫痪通常首先从双下肢开始,延及双上肢,近段重于远段。瘫痪范围大小及程度不一,从几组肌群乃至全身。轻者仅有全身乏力, 尚可行走;重者除颜面肌、眼肌、膈肌、括约肌外,全身骨骼肌均可受累。如瘫痪范围广泛者,可因呼吸肌麻痹出现呼吸障碍而死亡。部分患者有发作后肌痛和痛性痉挛,这与基因突变类型及位点有一定关系。Sternberg 等比较 58名不同突变型的 hypoKPP患者发现, SCN4A Arg672Gly突变的家系中所有患者均有发作后肌痛和痛性痉挛,
7、CACNA1S Arg528His突变患者只有少数有这一表现, 而 CACNA1S Arg1239His突变患者则无发作后肌痛的发生。发作期通常腱反射减弱或消失,肌张力减低,尿便功能正常,可有程度不同的肢体酸痛、麻胀,甚至是针刺样疼痛,但查体时除少数患者有程度不同的肌肉握痛外,均未发现深、浅感觉异常体征。随着肢体肌力的恢复,这些患者的主观感觉异常也逐渐改善,并且在肌力正常后 12 周完全消失。瘫痪发作持续时间数小时至数天不等,通常最早发生瘫痪的肌肉先恢复;发作间期正常,发作频率不等,数天、数月或数年发作一次,个别病例可每天都发作。部分患者可发生永久性肌病 (permantent myopath
8、y) ,轻者多被忽视,重者可波及肢体远端肌群,甚至丧失肌肉功能。永久性肌病与瘫痪发作的频数及严重程度无关,但与年龄密切相关,年龄越大,该病发生率越高,症状越重,这支持本病实质为肌肉组织进行性受损的观点。 1. 1. 3病理学特点本病发作时病理可见肌纤维大小不等,并有多数镶边空泡纤维和对本病具有特异性诊断意义的异常增殖的管状物集合。CACN1S Arg528His突变者常表现为单纯的肌纤维细胞空泡样变, 而 SCN4A Arg672Gly 突变者却只表现为管性聚集,并随年龄的增长管性聚集增加,且与运动有关,从而解释了年长者的临床表现更为严重的现象。 1. 1. 4诊断与鉴别诊断可行分子遗传学检查
9、,但根据临床特征通常可确诊。发作期血清钾浓度 3.5mmol/L, 通常在 0.93.0mmol/L。心电图表现为低钾改变, PR间期及 QT间期延长, ST段降低, T波低平及 U波出现;个别出现 度房室传导阻滞。肌电图表现为动作电位波幅降低, 时限缩短 ,甚至出现电静息,提示肌源性损害。发作期肌酸激酶 (CK)升高,可达正常值 20倍以上,可能与低钾造成的肌细胞膜渗透性增加和肌纤维受损有关。CK 升高程度与血钾降低程度呈一定正相关性;肌酶学改变迟于血钾的改变,其恢复 (回降) 亦迟于血钾的恢复。口服葡萄糖 2g/ kg, 同时皮下注射胰岛素 1020U 可诱发发作,源于血糖浓度升高导致细胞
10、外钾过多内移有关。诊断 hypoKPP的依据: (1)发作性骨骼肌迟缓性瘫痪而无感觉障碍; ( 2)发作时血清钾低于 3.5mmol/L,予钾盐治疗有效; ( 3)排除其他疾病所致的继发性低钾性瘫痪。本病需与吉兰 2巴雷综合征鉴别,后者呈急性起病,多见双下肢受累,后波及上肢,对称性迟缓性瘫痪,进行性加重, 57d 病情达高峰,可伴有感觉障碍,脑脊液有蛋白 2细胞分离现象,肌电图检查提示神经源性损害。此外尚需与其他引起急性迟缓性瘫痪的疾病相鉴别,如急性多发性肌炎、线粒体肌病、重症肌无力、癔病性瘫痪、肌红蛋白尿症、短暂性脑缺血发作及其他原因所致的继发性低钾性瘫痪。 1. 1. 5治疗及预防hypo
11、KPP 的治疗以口服钾盐为主,发作时可口服 10%氯化钾 0.10.2g/ kg, 必要时可于 15 30min后再服 1次。病情严重出现心律失常或呼吸肌麻痹者,应在心电监护下缓慢静脉滴注含钾 40mmol/L 溶液。并且注意静脉补钾时要使用生理盐水,忌用葡萄糖,因为它可使血钾向细胞内转移而加重病情。在补钾治疗的过程中,由于细胞外液的 K + 与细胞内液的 K + 达到平衡需要 15h 左右,临床上常需连续多次补钾才能纠正体内低钾。为预防发作,每晚服用 1次氯化钾,同时采用低碳水化合物、低盐饮食,尽量避免受寒、过劳、过饱、高糖、酗酒等诱因。对反复频繁发作者,尚需要药物预防,可供选择的预防用药如
12、乙酰唑胺、二氯苯二磺胺、双氢克尿塞、氨苯喋啶、安体舒通或地塞米松等。有研究发现乙酰唑胺能减少 CAC2 NA1S突变所致的 hypoKPP的发作频率,而加重 SCN4A突变者的症状。 Sternberg等研究发现,接受乙酰唑胺治疗后, 8例 CACNA1S Arg528His突变者中无一例出现肌无力加重, 13例 CACNA1S Arg1239His突变者中只有 1例有症状加重,而 11 例 SCN4A Arg672Gly 突变者则均发生了肌无力加重。 1. 2散发性 hypoKPP临床特点与 FhypoKPP相似,只是发病年龄稍大, 没有 FhypoKPP发作频繁和严重。研究发现,散发性 h
13、ypoKPP病例中仅有部分与 FhypoKPP 具有相同的基因突变。 1. 3Anderson 综合征 Anderson等于 1971 年首次将 An2 derson综合征归为原发性周期性瘫痪的又一类型。本病为常染色体显性遗传,有家系内表型变异、不完全的外显率及频繁突变的特点。所有患者均伴有先天发育畸形,如矮小、双耳低垂、小下颌、鼻根过宽、指趾腭畸形等。肌无力时可伴有低血钾 (约占 78%) 、正常血钾或高血钾。80%的患者存在 Q2T间期延长和室性心律失常,可因心脏传导障碍而猝死。最早发现可引起本病的突变基因是定位在 17q23染色体上编码非电压依赖性钾通道的 KCNJ2基因,至今为止已确定
14、了约 20 种突变, 如 D71V、S136F、G144S、N216H、 R218Q、G300V、V302M、E303K、G215 等。由于 Anderson综合征家系数量很少, 没有发现基因型与表型的明确联系。现认为 KCNJ2突变干扰细胞的正常兴奋,引起极化恢复缺陷,而造成心肌与骨骼肌的异常表现。畸形的特征可能归因于对组织迁移或发育过程中的一种直接作用。 2继发性低钾型周期性瘫痪 继发性 hypoKPP存在多种类型,如继发于甲状腺功能亢进 (甲亢) 、原发性醛固酮增多症、肾小管酸中毒、糖尿病酸中毒、硬皮病等,使用药物如糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、二性霉素等,或者继发于腹泻、吸收不良等疾病的周
15、期性瘫痪。在继发性 hypoKPP中最常见、最重要的是甲亢性 hypoKPP。 2. 1甲亢性 hypoKPP本病 95%以上为散发病例,在东方人中发病率高, 中国人甲亢患者中其发生率高达 13% 14% ,而白种人中仅占 011% 012%。这种种族差异的原因尚不十分清楚, 有学者认为亚洲人常为 HLA2BW22、 BW17而无 BW46的特点,则易患甲亢性 hypoKPP。摄入高碳水化合物,高胰岛素血症和运动等可诱发本病。发作多发生在觉醒时,其临床表现多为肌肉近端力弱,严重时可累及呼吸肌和延髓所支配肌肉,造成呼吸困难等而危及生命。发作往往持续数小时至数天,可伴有或不伴有甲亢症状,发作与甲亢
16、的严重程度无相关性。检测血清中游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素水平升高,甲状腺刺激激素水平下降,发作时血钾降低。在积极治疗甲亢的基础上,补充氯化钾治疗对其恢复肌力有效,使用乙酰唑胺不能减少发作时可改用普萘洛尔。随着甲亢的逐渐好转,周期性瘫痪也随之好转。基于本病肌无力表现与 FhypoKPP的临床症状极其相似,推测二者可能具有相同的分子生物学方面的缺陷。已有学者从 FhypoKPP中已证实的突变位点出发来探究甲亢性 hypoKPP是否也是一种离子通道病,在一名 44岁葡萄牙男性甲亢患者检测到钾通道基因 KCNE3发生 Arg83His突变,同时检测出他 3个儿女中 2人发生了同样的突变,提出发病机制可能与 FhypoKPP23相同,即突变减少了外部 K + 的流入,形成了更活跃的静息膜电位,削减了复极化的能力 。随后,钠通道 SCN4A基因 Arg672Ser突变也被证实。迄今,人们尚未找到与 FhypoKPP相
