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1、出血性疾病概述 (Hemorrhagic Disorders) 概 念 出血性疾病是指由于遗传性（先天性）或 获得性因素，导致患者止血、凝血及纤维 蛋白溶解机制或抗凝机制中一项或多项异 常所致的一组疾病。 正常止凝血机制 血管因素： 释放血管性血友病因子（ vWF），血小板黏附 释放组织因子（ TF），启动外源性凝血 基底胶原暴露，激活 因子，启动内源性凝血 释放凝血酶调节蛋白（ TM），启动蛋白 C（ PC）系统 释放内皮素（ ET）等增强血管收缩 血小板因素： 血小板膜蛋白 b （ GPb ）作为受体，通过 vWF使血小板 黏附 受损内皮下胶原纤维 GP b、 GPa ，通过纤维蛋白原连接
2、致血小 板 聚集 聚集后的血小板 分泌或释放 活性物质，如血栓 烷 A2（ TXA2）、血小板第 3因子（ PF3)等 促凝 、 血块收缩 、 维护血管内皮完整性 凝血因素： 14个凝血因子（经典凝血因子 12个和激肽系统 2个），除 因子是 Ca2+外，其它均为蛋白质， 除组织因子（ ）外，其余均在血浆中， 因子 为 的活化形式，已被废除。 凝血过程 : 凝血活酶生成，分为内源性凝血 途径和外源性凝血途径凝血酶的生成纤维蛋 白的生成 凝血路径图 1 凝血路径图 2 抗凝机制 抗凝血酶 （ AT- ）系统，主要灭活F a及凝血酶 蛋白 C系统，包括 TM、 PC、 PS等，通过灭活 F 、 F
3、 组织因子途径抑制物（ TFPI），通过抗F a、 TF/F a复合物 肝素，与 AT- 结合发挥作用 纤维蛋白溶解机制 组成：纤溶酶原（ PLG）、纤溶酶（ PL）、组织型纤溶酶原激活剂（ t-PA）、尿激酶型纤溶酶原激活剂（ u-PA）、纤溶酶相关抑制物（ PAI、 a2-PI、 a2-AP等） 纤溶系统的激活： 内源性途径激活， Fa 使激肽释放酶原（ PK）活化为激肽释放酶，后者使纤溶酶原活化为纤溶酶，是 继发性纤溶 的理论基础。 外源性途径，内皮或组织损伤， t-PA或 u-PA入血激活纤溶，是 原发性纤溶 的理论基础。 纤维蛋白溶解亢进 循环抗凝物增多 血小板的异常 多种或复合性因
4、素 血管异常 凝血功能障碍 出血性疾病分类 先天性 (遗传性 ） 遗传性毛细血管扩张症 巨大海绵状血管瘤 Marfan syndrome等 获得性 （ 多数 ） 过敏性紫癜 感染性紫癜 坏血病 （ 维生素 C缺乏 ） 单纯性紫癜等 （ 一 ） 血管因素 vascular 血 小 板 异 常 血小板减少 质 量 异 常 数 量 异 常 血小板增多 先天性 后天性 （二） 血小板因素 platelet 1.血小板减少（ Thrombocytopenia） 血小板生成减少，如再生障碍性贫血 血小板消耗或破坏过多，如特发性血小板减少性紫癜 血小板分布异常，如脾功能亢进 血小板因素 platelet （
5、一） 2.血小板增多（ Thrombocythemia） 原发性： 原发性血小板增多症 继发性： 炎性疾病、恶性肿瘤等 血小板因素 platelet （二） 3.血小板质量异常 遗传性： 见于血小板粘附、分泌、活化聚集异常及促凝功能缺陷如 血小板无力症、血管性血友病等等 获得性：阿斯匹林等药物所致血小板功能缺陷症、尿毒症、感染等等 血小板因素 platelet （三） 先天性凝血因子异常： 血友病 获得性凝血因子异常： 较先天性凝血因子异常多见 多数为复合性凝血因子缺乏 如肝病 、 维生素 K缺乏 （三） 凝血因子因素 （四）抗凝及纤维蛋白溶解异常 肝素过量、类肝素样物质（如恶性肿瘤） 敌鼠钠
6、中毒、香豆素类药物过量（拮抗维生素 K） 免疫相关性抗凝物质增多（如狼疮抗凝物） 蛇咬伤、水蛭咬伤 溶栓药物过量 复合性因素所致出血性疾病 病情严重 进展较快 治疗难度大 预后欠佳 其临床重要性已引起高度重视 如弥散性血管内凝血、重症肝病 、 vWD（遗传性） （五） 复合性因素 出血性疾病的诊断 确诊有赖于相关的实验室检查 确定是否为出血性疾病？ 初步诊断是哪类疾病 明确诊断是何种疾病 项 目 血管 血小板 凝血障碍 性 别 女性多见 女性多见 男性多见 家 族 史 较少见 少见 多见 皮肤紫癜 极常见 多见 少见 皮肤淤斑 罕见 多见 可见 皮下血肿 罕见 可见 多见 关节出血 罕见 罕见
7、 多见 内脏出血 偶见 可见 常见 月经过多 少见 多见 少见 外伤出血 少见 可见 多见 常见出血性疾病的临床特征 主要疾病 BPC BT PT APTT TT Fg 血管性紫癜 正常 正常 /延长 正常 正常 正常 正常 Plt减少症 减少 延长 正常 正常 正常 正常 Plt功能异常 正常 延长 正常 正常 正常 正常 vWD 正常 延长 正常 延长 正常 正常 内途异常 正常 正常 /延长 正常 延长 正常 正常 外途异常 正常 正常 延长 正常 正常 正常 重肝 、 DIC 减少 延长 延长 延长 延长 减少 出血性疾病几种常用的筛选试验 血浆凝血酶原时间（ prothrombin
8、time， PT） 正常参考值（手工法和血凝仪法）： 12-16秒。不同仪器及试剂测定同一血浆 ,其 PT也有一定差异 ,需设正常对照， PT超过正常对照 3秒以上者有临床意义。 凝血酶原时间 (PT)，是指在被检血浆中加入组织因子（ TF,如兔脑渗出液）和 Ca2+后，测得血浆凝固所需的时间。应用正常血浆的凝血酶原时间 /活动度曲线，对比患者血浆的 PT，可以求出活动度（ PTA），为 正常活性的百分比， 活动度的正常值为 80%-100%，主要用于评价肝病患者，国外已基本废除该项目。 凝血酶原时间比值 （ prothrombin ratio,PTR) 受检血浆的凝血酶原时间（ s) 正常人
9、血浆的凝 血酶原时间（ s）的比值。参考值为 1.0 0.05。 国际标准化比值（ international normalized ratio， INR）： INR=PTRISI ，参考值为 1.0 0.1。 ISI为 国际灵敏度指数，做 PT检测必需有标有 ISI值的组 织凝血活酶。 INR用于监测口服抗凝治疗的患者， 国人的 INR以 2.0-2.5为宜，一般不要 3.0，也 不要 1.5。 INR由 PT推算而来，或者说 INR是标准化了的 PT。同一标本使用不同的凝血活酶测得的 PT是不同的，但如采用国际标准化比值（ INR）报告，则同一份血浆在不同的实验室，使用不同的仪器或凝血活酶
10、（ ISI不同），测得的 INR大致是一样的，具有可比性。 WHO已经建立取自人脑的组织凝血活酶作为国际参考品，供厂家和实验室评价凝血活酶试剂。大多数商品化动物源凝血活酶的敏感性要低于国际参照标准品（ ISI=1.0），其 ISI大约在 1.2 2.8。而重组人组织因子的 ISI在 0.96 1.12，有较高精确度。 PT延长： 先天性外源性凝血因子 、 V、 、 及纤维蛋白原（ ） 的缺乏；获得性凝血因子 缺乏，如：急性 DIC消耗性低凝期、原发性纤溶 亢进（ 因子缺乏 ） 、阻塞性黄疸、维生素 K缺 乏。血循环中有抗凝物质存在：如服用口服抗凝 剂（华法令为维生素 K拮抗剂，可竞争性阻断维
11、生素 K依赖性凝血因子 II、 VII、 IX、 X）、肝素 （肝病时产生肝素增多而灭活减少）、 FDP等抗 凝剂和异常抗凝物质（ 狼疮抗凝物） 等。 PT缩短： DIC早期呈高凝状态 血栓栓塞性疾病和其它血栓前状态（凝血因子和血小板活性增高及血管损伤等） 口服避孕药 先天性凝血因子 V增多 活化部分凝血活酶时间（ activated partial thromboplatin time, APTT） 正常参考值： 22-38秒。较正常对照延长 10s以上有意义。 原理： APTT试验是在枸橼酸抗凝的血浆中加入表面活化试剂如高岭 土、硅土或鞣花酸和磷脂。经过足够使接触因子得到最佳活化的时间后，
12、再钙化，测定凝固时间。其名称来源于磷脂试剂来自完全凝血活酶的富磷脂提取物，即部分凝血活酶。 APTT结果依赖于内源性 和 共同途径 的因子。这些因子的一个或多个缺乏或存在影响其功能的抑制物可使 APTT延长。通常认为因子的水平降到正常的 30 才会使 APTT延长，但在实践中应考虑到不同商品化试剂对不同因子的敏感性差异。由于检测纤维蛋白的凝固不需要纤维蛋白的共价交联，所以 不管是 PT还是 APTT都不能检测到严重的 XIII因子缺乏。 APTT延长： 凝血因子 、 、 、 PK（激肽释放酶原）、 HMWK （高分子量激肽原）缺乏症 血友病甲（ ）、血友病乙（ ）患者 严重的凝血酶原（因子 ）
13、及凝血因子 V 、 X 减少和 纤维蛋白原缺乏：肝脏疾病、阻塞性黄疽、新生儿出 血症、吸收不良综合征、低（无）纤维蛋白血症等； 血循环中有抗凝物质存在：如抗因子 （多见）或因 子 抗体、狼疮抗凝物（其与阴离子磷脂反应，并常导 致 APTT延长、少见引起 PT延长或两者均延长）。 APTT是监测普通肝素和诊断狼疮抗凝物（ LA）的常见 试验。 APTT缩短： 见于高凝状态，如促凝物质进人血液（静脉穿刺不顺利混入组织液等）及凝血因子的活性增高等情况、 DIC高凝期等 。 血栓性疾病和血栓前状态，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成等。 标本离心不足，标本混有血小板等。 凝血酶时间（ TT） 正常参考值： 11-14秒。较正常对照延长 3s以上有意义。 原理： TT在凝血酶（标准化）作用下，血浆的纤 维蛋白原转变成纤维蛋白（出现纤维蛋白丝）的 时间。 TT延长： 肝素、类肝素抗凝物质存在（ SLE、肝素、肾病）以及 AT- 显著提高 （ TT对肝素的存在很敏感，加入硫酸鱼精蛋白或商品化离 子交换树脂来纠正延长的 TT是推断存在肝素或肝素
