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1、糖皮质激素类药物临床应用评价 河北医科大学第二医院药学部 张志清,内源性 可的松 氢化可的松,外源性 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙 地塞米松 倍他米松,全身用糖皮质激素常用药物,可的松,氢化可的松,C11位羟化,甾,可的松/氢化可的松关联与差异,可的松,氢化可的松,无生理活性,有生理活性,肝脏,转化,药效学： 适用于生理性替代治疗 抗炎治疗时 水钠潴留、HPA轴抑制,药动学： 肝功能障碍者 急性或严重应激状态下 用氢化可的松 同等疗效用量小于可的松,可的松和氢化可的松 用于治疗类风湿关节炎,药理作用,副作用,糖皮质激素活性,盐皮质激素活性,内源性糖皮质激素,人工合成糖皮质激素,结构修饰,药效学,
2、药动学,与受体亲和作用,盐皮质激素作用,生物半衰期,抗炎作用,水钠潴留,蛋白结合降低 游离增加,抗炎作用,泼尼松 泼尼松龙,可的松 氢化可的松,C1,2位双键,代谢降低 血浆半衰期延长,作用时间,环A几何形态改变,泼尼松/泼尼松龙,泼尼松龙/泼尼松关联与差异,泼尼松,泼尼松龙,无生理活性,有生理活性,肝脏,转化,药效学 作用完全相同 可等剂量交换使用,药动学： 肝功能障碍者： 泼尼松不能有效代谢,药效学,药动学,与受体亲和作用,盐皮质激素作用,生物半衰期,抗炎作用,水钠潴留,蛋白结合降低 游离增加 分布容积增加,抗炎作用,甲泼尼龙,氢化可的松,C1,2位双键 C6位-甲基取代,代谢降低 血浆半
3、衰期延长,作用时间,脂溶性增加,甲泼尼龙,药效学,药动学,与受体亲和作用,盐皮质激素作用,生物半衰期,抗炎作用,水钠潴留,蛋白结合降低 游离增加 分布容积增加,抗炎作用,地塞米松,氢化可的松,C1,2位双键 C16位-甲基取代 C9位-氟代基团,代谢降低 血浆半衰期延长,作用时间,脂溶性增加,地塞米松/倍他米松,糖皮质激素的分类及半衰期,糖皮质激素分类及作用,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对HPA轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功能不全是否适用,全身用糖皮质激素常用制剂,注射剂的分类,溶液型注射剂 无色澄清液体
4、，可静脉或肌内注射 起效迅速 混悬型注射剂 适于水难溶性药物及注射后要求延长药效的药物 乳白色微细颗粒混悬液，严禁静脉注射 注射后吸收缓慢，药物作用时间延长 注射用无菌粉末 白色疏松块状物，溶解后用法及疗效特点同溶液型注射剂,1,注射剂给药途径,静脉注射 药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，适用于抢救危重病人 混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，不能静脉注射 肌内注射 肌内注射溶液型注射剂吸收特点同静脉注射 肌内注射混悬液，延长作用时间和给药间隔，减少给药次数，但不能代替口服治疗 关节内注射 不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的短期用药,1,高效,速效,长效,溶液型,混悬型,
5、静脉给药,肌内给药,关节内给药,不同类型注射剂给药途径、治疗效果,1,注射剂相关问题：溶媒和附加剂,溶媒 药物的性质（溶解度，稳定性） 临床要求（速效，长效，减轻刺激，安全） 乙醇做注射用溶媒时，浓度超过10%时肌注有疼痛感，静注时应防止溶血的发生；浓度达60%时，红细胞立即凝聚生成深红色束状沉淀。所以采用乙醇作为注射用溶媒浓度不宜过高，使用前应充分稀释。可静点，不能静注。,氢化可的松注射液： 含乙醇50%，使用前必须充分稀释，加25倍生理盐水或5葡萄糖注射液500ml稀释 只能静脉滴注,1,注射剂相关问题：溶媒和附加剂,附加剂 局部止痛剂苯甲醇 0.9%苯甲醇作为注射剂溶媒可以耐受 1%苯甲
6、醇作为注射剂溶媒有溶血现象 2%苯甲醇作为注射剂溶媒可引起注射部位硬结,甲泼尼龙说明书： 本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射 曲安奈德说明书： 本品含苯甲醇，儿童禁用,1,注射剂相关问题：混悬剂,混悬剂稳定性较差，不应与其他药物或溶液混合输注 多剂量或反复抽取的装置应注意无菌消毒和操作 用前摇匀,1,口服制剂种类及特征,国内多为普通片剂，种类较少 吸收好，肝脏首过效应小，生物利用度在70-80% 药物脂溶性高，吸收好，还可影响药物及与受体的结合 肝脏首过效应小，生物利用度高 甲泼尼龙与泼尼松龙相比，脂溶性增加，代谢降低，使其分布容积更大，具有更好的组织穿透性,2,不良反应 HPA轴抑
7、制： 长效药物可短期使用，儿童慎用 中效药物可长期服用，应关注水钠潴留及其他不良反应 水钠潴留 病情轻重缓急 病情危重以及因昏迷、呕吐不能口服的重症病人，可选作用迅速且排泄较快的短效氢化可的松静脉滴注 药剂学工艺特点 溶液剂：静脉，速效，配伍禁忌 混悬剂：局部，长效，稳定性和配伍禁忌 肝功能状态 可的松和泼尼松需在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙 甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用,选择全身用药的影响因素,2,特殊人群用药-老年患者用药,警惕高血压 警惕糖尿病 警惕更年期后女性骨质疏松加重,3,特殊人群用药-儿童全身用药,全身用药，须十分慎重 采用
8、短效或中效制剂，避免使用长效制剂 口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用。 须密切观察不良反应 对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗,激素用量应根据体表面积而定，如果按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿,3,特殊人群用药-妊娠期全身用药,3,特殊人群用药-哺乳期全身用药,糖皮质激素类药物可由乳汁分泌，乳汁浓度是血浆浓度的5%-25%，经乳汁摄入的药量0.1%的母体剂量，不足婴儿内源性激素分泌量的10%。应权衡利弊，尽量避免使用。 短效激素：内源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素无相关数据 中效激素：在母乳中有微量分泌。母亲服用泼尼松20mg/日，甲泼尼龙8mg/
9、日，乳汁中含量可忽略不计。如剂量超出，可于服药3-4小时后哺乳 长效激素：没有相关数据，应避免长期或大剂量使用，或用药期间停止哺乳,3,激素类药物制剂质量评估,中国医药工业企业数,2004年 52的企业通过了GMP认证 80以上的药品在通过GMP认证的企业生产 2005年 7000家制药企业,国家药监局审批新药情况,2004年，受理了10009种新药审批，而同年美国药监局仅受理了148 2005年，批准药品申请11086个，其中一类至四类新药共1113个、改剂型药1198个、仿制药8000多个 2006年，部分新药批文被撤消 2007年，批文数量仅290个，是历年新药审批数量最少的 2008年
10、，新药审批逐渐恢复常态，共受理药品注册申请3413个 2009年，共受理药品注册申请3357件，其中新药申请比例35%，批准792件 2010年，批准新药申请1000件,糖皮质激素类药物注册批准文号数量 （2012年4月25日）,药品质量,低效力的药品会延误治疗时机 低效力的药品会延长治疗期 低效力的药品会引起抗药性 低效力的药品会延长住院天数 低效力的药品会延长病假,控制药品质量的标准,法定标准（药典、局颁标准、口岸检验标准、医院制剂规范）基本标准、动态发展、普遍适用性裁决标准、最低标准 企业标准常高于法定标准，某些关键项目和方法不公开。其制定依据为国内外现行药典、同类产品的先进标准或实物质量先进水平、用户意见与需求、企业的生产能力与技术水平 研究用指标拉开差距的指标,选定药剂学评价项目,物理性状 均匀度 有关物质 粘度 吸附与释出 辅料与赋形剂 组份含量 溶出度 微粒物质 稳定性 包装,注射用头孢曲松含量比较,注射用头孢曲松钠浊度比较,A B C D E F G,注射用头孢曲松可见颗粒比较,药品贮藏条件,地塞米松含量抽检结果,国内生产厂家26批次样品含量抽检结果 其中19各批次含少量醋酸泼尼松,感谢聆听！ ,
