凝血、纤溶的生理过程 ↓ Ⅻ Ⅺ Ⅹ Ⅸ Ⅶ a Ⅻ a Ⅺ a Ⅸ a + Ⅹ a +Ⅴ a ↓ ↓ ↓ 凝血酶原 炎症、肿瘤致 组织损伤 胶原、激肽 TF ← + TFPI （ -） ↓ 凝血酶 PF1+2 PC APC PS Ⅴa , Ⅷa （ -） TM TAT ATIII 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 稳定纤维蛋白 XIII XIIIa ↓ FPA PAI-1 tPA、 uPA （ -） ↓ 纤溶酶原 纤溶酶 2PI PIC FDP D-dimer （ III） vWF Ⅷ a 纤维蛋白 Ⅻ Ⅺ Ⅸ Ⅷ Ⅶ 组织因子 (Ⅲ ) Ⅹ Ⅴ 凝血酶原 (Ⅱ ) 纤维蛋白原 (Ⅰ ) APTT CT PT TT 外源性凝血系统 内源性凝血系统 接触活化 共同途径 血浆蛋白附着于血透管路内表面 →血小板发生黏附、聚集 血透时的凝血过程 激活凝血级联反应 凝血酶形成 纤维蛋白沉积 产生血栓素 A2 应用抗凝剂的目的 保持良好体外循环状态 预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。
减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应 提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行 如何选择凝血指标监测？ 1、在治疗计量范围内，凝血时间延长与肝素剂量呈线性关系，凝血发生快而安全； 2、试验要敏感，不仅反映常规剂量肝素作用，而且反映小剂量肝素的作用； 3、试验出结果要快，很快能出报告 用于凝血试验检查的血样本应取自动脉血路，在输入肝素部位的近端，以反映患者体内而不是体外循环的凝血状态 凝血、纤溶的分子指标 凝血系统 纤溶系统 启动因子： TF、 Ⅶa 、 Ⅻa 启动因子： tPA、 uPA 启动抑制因子： TFPI 启动抑制因子： PAI-1 凝血酶生成： PF1+2、 TAT 纤溶酶生成： PIC 凝血酶活性： FPA 纤溶酶活性： FDP D-dimer D-dimer 凝血抑制因子： ATⅢ 、 PC 纤溶抑制因子： 2PI PS 内皮细胞损伤 TM、 vW因子 如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态 动脉针管端反映体内凝血状态 静脉针管端反映体外循环凝血状态 选用敏感的指标： 凝血指标： TAT、 PF1+2、 FPA 纤溶指标： PIC、 D-dimer 血小板活化： PF4、 GMP140 检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。
全血凝血试验 • 全血部分凝血活酶时间（ WBPTT） • 活化凝血时间（ ACT） • 试管法凝血时间（ LWCT） 血液透析抗凝血时间的目标值 检测 指标 基础值 （秒） 常规肝素 应达目标 小剂量肝素 应达目标 血透中 血透结束时 血透中 血透结束时 WBPTT 60-85 秒 +80% （ 120-140） +40% （ 85-105） +40% （ 85-105） +40% （ 85-105） ACT 120-150秒 +80% （ 200-250） +40% （ 170-190） +40% （ 170-190） +40% （ 170-190） L-WCT 4-8分 20-30 9-16 9-16 9-16 APTT与 1U/ml以下剂量的肝素浓度呈线性关系，体外循环肝素浓度超 1U/ml； APTT、 PT是血浆试验不适合床旁检测； APTT监测肝素范围 1.5-2.5倍基线值，但受影响因素多； APTT不能反映普通肝素和 LMWH的有效抗凝作用； APTT延长提示药物应用剂量偏大，患者有出血风险。
PT反映外源性凝血问题 APTT与 PT 监测抗活化凝血因子 X（ Fxa）活性可用来评估低分子肝素的抗凝效果 • 25%的病人需要比一般人更多的肝素才可以获得“达到疗效”的 APTT—— 肝素抵抗 • 因为血浆里的纤维蛋白原和 VIII因子在这些病人体内都是相对高的，而它们都是快反应蛋白，会降低 APTT但不会降低抗Xa因子所以 APTT不再正确的反应肝素在体内的含量而抗Xa因子可以 • 剩下的 75%的病人呢？如果我们发现他们的 aPTT和抗 Xa因子有很好的相关性（而不是像那 25%一样，出现不相关），那么， aPTT和抗 Xa因子都是可以用来监测的！ CURRENTMedical Diagnosis and Treatment 2014 如何在 CRRT中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态 合理选择抗凝药物 注意事项和存在的问题 CRRT前需要检测的指标 血小板数量，有条件应检测血小板功能 → 了解血小板功能 血浆抗凝血酶 Ⅲ 活性 → 决定是否可以应用肝素或 LMWH 血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量 → 了解是否有潜在出血倾向 评估脂代谢和骨代谢异常程度 → 决定是选择肝素，还是 LMWH 有条件应检测血浆前凝血酶片段 1+2、凝血酶 -抗凝血酶 Ⅲ 复合物和纤维蛋白肽 A → 精确了解患者凝血状态 如何在血液透析中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态 合理选择抗凝药物 注意事项和存在的问题 常用 CRRT的抗凝技术 无抗凝剂 普通肝素 低分子肝素 枸橼酸钠 阿加曲班 甲磺酸萘莫司他 不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析 ） 主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者。
无肝素透析安全吗 无肝素透析时患者体内凝血状态的变化 30分钟 60分钟 90分钟 PIC TAT PF4 APTT 无肝素透析后 30分钟既有凝血的活化， 90分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 无肝素透析时患者体内凝血状态的变化 无肝素透析 1小时后， APTT缩短，凝血活化 Romao,et al. NDT 1997 Ambuhl,et al. NDT 2001 无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险 血液透析常用的抗凝药物 增强凝血抑制因子活性药物： 肝素和低分子肝素 直接抑制凝血因子活性药物： 阿加曲班、枸橼酸钠 抗血小板药物： 阿司匹林等 肝素 普通肝素（ heparin）为分子量 5000～ 20000 的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷 肝素作 为抗凝血酶 Ⅲ （ ATⅢ ）的辅助因子，能增强 ATⅢ 与凝血酶、活化型凝血因子 Ⅸ a、 Ⅹ a、 Ⅺ a、 Ⅻ a和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下， ATⅢ 可与 Ⅶ a结合，抑制组织因子 /Ⅶ a复合物的形成。
肝素药理作用特点 血液透析时肝素的应用 肝素具有确切的抗凝作用 肝素具有一定的抗炎作用 来源容易，价格低廉 国内剂量 初始量 20～ 30mg（ 2500～ 3750IU） 维持剂量 5～ 10mg（ 625～ 1250IU） /小时 该剂量合理吗 肝素 7.5IU/kg/hr（ 60kg患者透析 4小时肝素总量15mg）使用时血液透析 2小时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 动、静脉针端 该肝素剂量不能抑制血液净化过程中的凝血活化 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 肝素 12.5IU/kg/hr（ 60kg患者透析 4小时肝素总量24mg）使用时血液透析 2小时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 静脉针端 该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体内的凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 动脉针端 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 肝素 17.5IU/kg/hr（ 60kg患者透析 4小时肝素总量34mg）使用时血液透析 2小时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 静脉针端 该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，并轻度影响机体内的凝血状态。
PIC TAT PF4 APTT 动脉针端 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 普通肝素合理剂量 • 一般而言，普通肝素首剂 35 IU/kg（ 20mg），追击 10 U/kg（5mg）能达到维持血液透析过程中体外循环的作用，并且透析结束后患者无明显出血风险 • 该剂量能否有效抑制炎症反应，预防血栓栓塞疾病的发生，有待长期观察 肝素作为抗凝剂的问题 由于普通肝素可增强抗凝血酶 Ⅲ 对凝血酶的直接抑制作用，明显延长活化凝血酶时间（ APTT）和凝血时间（ PT），而易于出血因此， 临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用 普通肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶 Ⅲ 的存在， 先天性或后天性抗凝血酶 Ⅲ 缺乏 /不足的患者，普通肝素无明显抗凝作用 存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能 合并心包炎的患者有诱发填塞的危险 肝素诱发血小板减少症（ HIT） 因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象 肝素 PF4 抗原 抗肝素 -PF4抗体（ HIT） 复合物 血小板 Fcγ RIIa 血小板活化 血栓形成 + + • 应用肝素治疗的患者 1%~5% • 在心脏外科 HIT抗体阳性率 20%~50%，但 HIT发病小于 2% • 普通肝素 HIT抗体阳性率 9.1%， LMWH仅 2.8% • 血液透析患者 HIT发病多在应用肝素开始后的 1个月内，发病率 0%~1.2%（在日本约 4%） HIT的流行病学 Lindhoff-last,et al. Br J Haematol 2002 Boon DM,et al. Thromb Haematol 1996 肝素药理作用特点 • 应用肝素治疗后 5~10日内血小板下降 50%以上或降至 10万 /μl以下 • 合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见） • HIT抗体阳性 • 停用肝素 5~7日后，血小板数可恢复至正常 HIT的诊断 肝素药理作用特点 • 停用肝素或 LMWH • 停用肝素或 LMWH1个月内有 53%患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗 • 发生 HIT后，一般禁止再使用肝素或 LMWH。
在 HIT发生后100天内，再次应用肝素或 LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性 HIT HIT的治疗 肝素药理作用特点 低分子肝素 （ LMWH） ： 低分子肝素药理作用特点 分子量 2000~12000， 是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成 ATIII Xa因子 IIa因子 低分子肝素 肝素及低分子肝素抗凝机制 LMWH较普通肝素的优势 不影响 APTT，出血副作用少 对血小板的作用小，出血倾向较少 对脂质代谢和骨盐沉积影响小 诱发血小板减少症的发生率较低 半衰期较长，使。