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1、 凝血、纤溶的生理过程 a a a a + a + a 凝血酶原 炎症、肿瘤致 组织损伤 胶原、激肽 TF + TFPI （ -） 凝血酶 PF1+2 PC APC PS a , a （ -） TM TAT ATIII 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 稳定纤维蛋白 XIII XIIIa FPA PAI-1 tPA、 uPA （ -） 纤溶酶原 纤溶酶 2PI PIC FDP D-dimer （ III） vWF a 纤维蛋白 组织因子 ( ) 凝血酶原 ( ) 纤维蛋白原 ( ) APTT CT PT TT 外源性凝血系统 内源性凝血系统 接触活化 共同途径 血浆蛋白附着于血透管路内表面 血小板发生
2、黏附、聚集 血透时的凝血过程 激活凝血级联反应 凝血酶形成 纤维蛋白沉积 产生血栓素 A2 应用抗凝剂的目的 保持良好体外循环状态。 预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。 减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。 提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行 如何选择凝血指标监测？ 1、在治疗计量范围内，凝血时间延长与肝素剂量呈线性关系，凝血发生快而安全； 2、试验要敏感，不仅反映常规剂量肝素作用，而且反映小剂量肝素的作用； 3、试验出结果要快，很快能出报告。 用于凝血试验检查的血样本应取自动脉血路，在输入肝素部位的近端，以反映患者体内而不是体外循环的凝血状态。 凝血、纤
3、溶的分子指标 凝血系统 纤溶系统 启动因子： TF、 a 、 a 启动因子： tPA、 uPA 启动抑制因子： TFPI 启动抑制因子： PAI-1 凝血酶生成： PF1+2、 TAT 纤溶酶生成： PIC 凝血酶活性： FPA 纤溶酶活性： FDP D-dimer D-dimer 凝血抑制因子： AT 、 PC 纤溶抑制因子： 2PI PS 内皮细胞损伤 TM、 vW因子 如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态 动脉针管端反映体内凝血状态 静脉针管端反映体外循环凝血状态 选用敏感的指标： 凝血指标： TAT、 PF1+2、 FPA 纤溶指标： PIC、 D-dimer 血小板活化： PF4、
4、 GMP140 检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。 全血凝血试验 全血部分凝血活酶时间（ WBPTT） 活化凝血时间（ ACT） 试管法凝血时间（ LWCT） 血液透析抗凝血时间的目标值 检测 指标 基础值 （秒） 常规肝素 应达目标 小剂量肝素 应达目标 血透中 血透结束时 血透中 血透结束时 WBPTT 60-85 秒 +80% （ 120-140） +40% （ 85-105） +40% （ 85-105） +40% （ 85-105） ACT 120-150秒 +80% （ 200-250） +40% （ 170-190） +40% （ 170-190） +40% （ 170-1
5、90） L-WCT 4-8分 20-30 9-16 9-16 9-16 APTT与 1U/ml以下剂量的肝素浓度呈线性关系，体外循环肝素浓度超 1U/ml； APTT、 PT是血浆试验不适合床旁检测； APTT监测肝素范围 1.5-2.5倍基线值，但受影响因素多； APTT不能反映普通肝素和 LMWH的有效抗凝作用； APTT延长提示药物应用剂量偏大，患者有出血风险。 PT反映外源性凝血问题 APTT与 PT 监测抗活化凝血因子 X（ Fxa）活性可用来评估低分子肝素的抗凝效果 25%的病人需要比一般人更多的肝素才可以获得“达到疗效”的 APTT 肝素抵抗。 因为血浆里的纤维蛋白原和 VIII
6、因子在这些病人体内都是相对高的，而它们都是快反应蛋白，会降低 APTT。但不会降低抗Xa因子。所以 APTT不再正确的反应肝素在体内的含量。而抗Xa因子可以。 剩下的 75%的病人呢？如果我们发现他们的 aPTT和抗 Xa因子有很好的相关性（而不是像那 25%一样，出现不相关），那么， aPTT和抗 Xa因子都是可以用来监测的！ CURRENTMedical Diagnosis and Treatment 2014 如何在 CRRT中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态 合理选择抗凝药物 注意事项和存在的问题 CRRT前需要检测的指标 血小板数量，有条件应检测血小板功能 了解血小板功
7、能 血浆抗凝血酶 活性 决定是否可以应用肝素或 LMWH 血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量 了解是否有潜在出血倾向 评估脂代谢和骨代谢异常程度 决定是选择肝素，还是 LMWH 有条件应检测血浆前凝血酶片段 1+2、凝血酶 -抗凝血酶 复合物和纤维蛋白肽 A 精确了解患者凝血状态 如何在血液透析中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态 合理选择抗凝药物 注意事项和存在的问题 常用 CRRT的抗凝技术 无抗凝剂 普通肝素 低分子肝素 枸橼酸钠 阿加曲班 甲磺酸萘莫司他 不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析 ） 主要适用于凝血因子、血小板减少或
8、缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者。 无肝素透析安全吗 无肝素透析时患者体内凝血状态的变化 30分钟 60分钟 90分钟 PIC TAT PF4 APTT 无肝素透析后 30分钟既有凝血的活化， 90分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化。 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 无肝素透析时患者体内凝血状态的变化 无肝素透析 1小时后， APTT缩短，凝血活化。 Romao,et al. NDT 1997 Ambuhl,et al. NDT 2001 无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透
9、析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险 血液透析常用的抗凝药物 增强凝血抑制因子活性药物： 肝素和低分子肝素 直接抑制凝血因子活性药物： 阿加曲班、枸橼酸钠 抗血小板药物： 阿司匹林等 肝素 普通肝素（ heparin）为分子量 5000 20000 的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。 肝素作 为抗凝血酶 （ AT ）的辅助因子，能增强 AT 与凝血酶、活化型凝血因子 a、 a、 a、 a和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下， AT 可与 a结合，抑制组织因子 / a复合物的形成。 肝素药理作用特点 血液透析时肝素的应用 肝素具有确切的抗凝作用 肝素具有一定的抗炎作用 来源容易，
10、价格低廉 国内剂量 初始量 20 30mg（ 2500 3750IU） 维持剂量 5 10mg（ 625 1250IU） /小时 该剂量合理吗 肝素 7.5IU/kg/hr（ 60kg患者透析 4小时肝素总量15mg）使用时血液透析 2小时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 动、静脉针端 该肝素剂量不能抑制血液净化过程中的凝血活化。 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 肝素 12.5IU/kg/hr（ 60kg患者透析 4小时肝素总量24mg）使用时血液透析 2小时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 静脉针端 该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活
11、化，并不影响机体内的凝血状态。 PIC TAT PF4 APTT 动脉针端 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 肝素 17.5IU/kg/hr（ 60kg患者透析 4小时肝素总量34mg）使用时血液透析 2小时凝血状态 PIC TAT PF4 APTT 静脉针端 该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，并轻度影响机体内的凝血状态。 PIC TAT PF4 APTT 动脉针端 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 普通肝素合理剂量 一般而言，普通肝素首剂 35 IU/kg（ 20mg），追击 10 U/kg（5mg）能达到维持血液透析
12、过程中体外循环的作用，并且透析结束后患者无明显出血风险。 该剂量能否有效抑制炎症反应，预防血栓栓塞疾病的发生，有待长期观察。 肝素作为抗凝剂的问题 由于普通肝素可增强抗凝血酶 对凝血酶的直接抑制作用，明显延长活化凝血酶时间（ APTT）和凝血时间（ PT），而易于出血。因此， 临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用 普通肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶 的存在， 先天性或后天性抗凝血酶 缺乏 /不足的患者，普通肝素无明显抗凝作用 存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能 合并心包炎的患者有诱发填塞的危险 肝素诱发血小板减少症（ HIT） 因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的
13、一种病理生理现象 肝素 PF4 抗原 抗肝素 -PF4抗体（ HIT） 复合物 血小板 Fc RIIa 血小板活化 血栓形成 + + 应用肝素治疗的患者 1%5% 在心脏外科 HIT抗体阳性率 20%50%，但 HIT发病小于 2% 普通肝素 HIT抗体阳性率 9.1%， LMWH仅 2.8% 血液透析患者 HIT发病多在应用肝素开始后的 1个月内，发病率 0%1.2%（在日本约 4%） HIT的流行病学 Lindhoff-last,et al. Br J Haematol 2002 Boon DM,et al. Thromb Haematol 1996 肝素药理作用特点 应用肝素治疗后 51
14、0日内血小板下降 50%以上或降至 10万 /l以下 合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见） HIT抗体阳性 停用肝素 57日后，血小板数可恢复至正常 HIT的诊断 肝素药理作用特点 停用肝素或 LMWH 停用肝素或 LMWH1个月内有 53%患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗 发生 HIT后，一般禁止再使用肝素或 LMWH。在 HIT发生后100天内，再次应用肝素或 LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性 HIT。 HIT的治疗 肝素药理作用特点 低分子肝素 （ LMWH） ： 低分子肝素药理作用特点 分子量 200012000， 是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成 。 ATIII Xa因子 IIa因子 低分子肝素 肝素及低分子肝素抗凝机制 LMWH较普通肝素的优势 不影响 APTT，出血副作用少 对血小板的作用小，出血倾向较少 对脂质代谢和骨盐沉积影响小 诱发血小板减少症的发生率较低 半衰期较长，使
