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1、四、特殊杂质的检查,（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查。 （二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲 酸的检查。,（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查,对乙酰氨基酚的合成： 以对硝基氯苯为原料，水解后制得对硝基酚，经还原生成对氨基酚，再经乙酰化后制得。 以酚为原料，经亚硝化及还原反应制得。,乙醇溶液的澄清度与颜色 对以下氨基酚的生产工艺中使用铁粉作为还 原剂，致使乙醇溶液产生浑浊。 中间体对氨基酚的有色氧化产物，在乙醇中 显橙红色或棕色。 检查方法（目视比色法P40） 取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，溶液应澄 清，无色；如遇1号浊度标准液比较，不得更浓； 如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准比色
2、液比 较，不得更深。,目视比色法所用比色液系： 由比色用重铬酸钾液、比色用氯化钴液和比色 用硫酸铜液按一定比配成五种不同色调的贮备液， 再加不同量的水制成10个色号（详见P40） 有关物质 这些有机杂质主要包括中间体， 副产物及分解产物。例如：对氨基酚，对氯乙酰苯 胺，O-乙酰基对乙酰氨基酚，偶氮苯，氧化偶氮 苯，苯醌和醌亚胺等。 药典对本品“有关物质”项下检查，以对氯 苯乙酰胺为对照品。,检查方法 取本品的细粉，乙醚溶解后至澄清，取上清液作为供试品溶液；另取含对氯苯乙酰胺的乙醇溶液适量，用乙醚稀释成每1ml中含50g的溶液作为对照溶液。在同一硅胶GF254薄层板上点样，展开后，置紫外灯（25
3、4nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更大，更深。,对氨基酚 本品在合成过程中，由于乙酰化不完全或贮藏不当发生水解，均可引入对氨基酚。其毒性较大并使本品产生色泽。利用对氨基酚在碱性条件下可与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物，而对乙酰氨基酚无此反应的特点，与对照品比较，进行限量检查。 Na2Fe(NO)(CN)5+H2O Na2Fe(CN)5H2O+NO Na2Fe(CN)5H2O+H2N OH Na2Fe(CN)5H2N OH+H2O 蓝色,检查方法 本品1.0g，加甲醇溶液（1 2）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀放置30min；如显色，与对
4、乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50 g用同一方法制成的对照品比较，不得更深（0.005%） 对氨基酚对照溶液不稳定，应临用前新鲜配制。,（二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯 甲酸的检查。,普鲁卡因分子结构中有酯键，易发生水解反应。其注射液制备过程中受灭菌温度、时间、溶液PH值、贮藏时间以及光线和金属离子等因素影响，可发生水解反应生成对氨基苯甲酸和2-二乙氨基醇。其中对氨基苯甲酸随贮藏时间的延长或高温加热，可进一步脱羧转化为苯胺，而苯胺又可被氧化为有色物，使注射液变黄。已变黄注射液不仅疗效下降，而且毒性增加。故药典中规定检查水剂产物对氨基苯甲酸，其限度不得超过1.2%。,CO2 O H2N C
5、OOH H2N O O 检查方法 精密量取本品加乙醇稀释使成每1ml中含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液,作为供试品溶液;另取对氨基苯甲酸对照品,加乙醇制成每1ml中含30g的溶液,作为对照品溶液去上述两种溶液各10l, 在硅胶H薄层板上点样,用展开剂展开后用对二甲氨基苯甲醛(2%对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml,加冰醋酸5ml制成)喷雾显色.供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点, 其颜色与对照品溶液的主斑点比较,不得更深.,采用硅胶H-CMC薄层色谱法检查时,对氨基苯甲酸的最低检出量为0.01 g.检查久贮变色的产品发现除主斑点盐酸普鲁卡因和分解产物对氨基苯甲酸外,还有一个杂质斑点,经和已
6、知结构物质对照,确证为苯胺,最低检出量为0.01 g,五.含量测定,亚硝酸钠滴定法 原理:芳伯氨基药物在酸性溶液中与亚硝酸钠定量反应,生成重氮盐,用永停法指示反应终点 H+ Ar-NHCOR+H2O Ar-NH2+RCOOH Ar-NH2+NaNO2+ 2HCl Ar-N2+Cl-+NaCl+2H2O,测定的主要条件 重氮化反应的速度受多种因素的影响,亚硝酸钠滴定液及反应生成的重氮盐也不够稳定,。 (1)加适量溴化钾加快反应速度:在盐酸存在下,重氮化反应历程为: NaNO2+HCl HNO2+NaCl HNO2+HCl NOCl+H2O NO+Cl- Ar-NH2 Ar-NH-NO Ar-N=
7、N-OH Ar-N2+Cl- 慢 快 快,注意： 第一步反应的快慢与含芳伯氨基化合物 中芳伯氨基的游离程度有密切关系： 芳伯氨基的碱性较弱 在一定强度酸性溶液 中成盐比例较小 游离的芳伯氨基多 重氮化反 应速度就快；反之亦反。 KBr 使重氮化反应加速的原理 HCl+KBr KCl+HBr HNO2+HBr NOBr+H2O （1） 若供试液中仅含HCl,则： HNO2+HCl NOCl+H2O （2） （1）式的平衡常数比（2）式约大300倍，生 成NOBr量大的多从而加速了重氮化反应的进行。,（2）加过量盐酸加速反应 因胺类药物的盐酸盐较其硫酸盐的溶解度大， 反应速度也较快，所以多采用盐酸
8、。故量盐酸有利 于：1.重氮化反应速度加快；2.重氮盐在酸性溶液 中稳定；3.防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定 结果。 Ar-N2+Cl-+H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar+HCl 若酸度过大:可阻碍芳伯氨基的游离，影响重氮 化反应速度;还可使亚硝酸分解。所以加入盐酸量一 般按芳胺类药物与酸的摩尔比约为1：2.56。,（3）温度（10-30）条件下滴定：通常温度高重氮化反应速度快；但温度太高，可使亚硝酸逸失，并可使重氮盐分解： Ar-N+Cl-+H2O Ar-OH+N2 +HCl 一般温度每升高10，重氮化反应速度加快2.5倍，但重氮盐的分解速度相应加速2倍；所以滴定一般在低温下进行。
9、由于低温时反应太慢，经试验可在室温下进行。,（4）滴定管尖端插入液面下滴定： 重氮化反应是分子反应，反应速度较慢，故滴定不宜过快。为了避免滴定过程中亚硝酸的挥发和分解滴定时将滴定管尖端插入液面下约2/3处，一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下加入，使其尽快反应。然后将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再缓缓滴定。尤其在近终点时，因尚未反应的芳伯氨基药物浓度极稀，须在最后一滴加入后，搅拌1min5min，再确定重点是否真正达到。,终点指示方法：有电位法，永停滴定法，外指示剂法和内指示剂法等。 （1）永停滴定法：中国药典规定用永停法指示亚硝酸钠滴定法。装置如P150图7-3 1. Ve 2.
10、 Ve 3. Ve 在永停滴定法中，根据滴定剂和被侧物电位 是否可逆可分为几种情况（横轴为V，纵轴为I）,永停滴定法:(又称双电流法或双安培滴定法) 原理：见课本P149 电极：两个铂电极 优点：装置简单，准确和简便 意义：是药典上进行重氮化滴定和用 KarlFischer法进行水分测定的法定方法。 BACK,1.滴定剂属可逆电对，如I2/I（I2+2e 2I）; 被测物属不可逆电对 ，如用含I2的KI溶液 滴定Na2S2O3溶液： 只能发生：2S2O32- S4O62-+2e 不能发生：S4O62-+2e 2S2O32- 2.滴定剂属不可逆电对，被测物属可逆电 对。（用Na2S2O3滴定含I
11、2的KI溶液） 3.滴定剂和被测物属可逆电对，如用Ce4+滴定 Fe2+。（ Ce4+/Ce2+ 与Fe2+/Fe3+均属可逆电对）,本实验中滴定剂与酸反应后是可逆滴定 剂（NaNO2与酸反应后生成NO2-, NO2-/NO3-是 可逆电对），而被测物中芳伯氨基药物和其 他离子为不可逆电对。,（2）外指示剂法：常用碘化钾-淀粉糊剂或指示液，滴定达到终点时，稍过量的亚硝酸钠在酸性溶液中氧化碘化钾，析出碘遇淀粉即显蓝色。 2NaNO3+2KI+4HCl 2NO+I2 +2KCl+2NaCl+2H2O 以碘化钾-淀粉作外指示剂的方法，适用于多种药物及其制剂的亚硝酸钠滴定法。 应用外指示剂法时，应注意其灵敏度与反应的体积有关。为避免偏差，可是测定时溶液体积与标化时亚硝酸钠滴定液的体积一致或测定与标化均进行空白校正。,谢 谢！,
