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1、1,第8章,核苷酸代谢,Metabolism of Nucleotides,2,(一）掌握嘌呤核苷酸从头合成途径的概念、元素来源、原料、重要中间产物和关键酶。 (二）掌握脱氧核苷酸的生成。 (三）掌握嘌呤核苷酸分解代谢终产物； (四）掌握嘧啶核苷酸从头合成途径的概念、元素来源、原料、重要中间产物和关键酶。掌握脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成。 (五）熟悉嘧啶核苷酸分解代谢的终产物。,3,核苷酸是核酸的基本结构单位。 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。,概述,4,核酸的消化与吸收,5,核苷酸的生物功用,作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生
2、理调节 组成辅酶 活化中间代谢物,AMP,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),6,第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,7,嘌呤(purine),腺嘌呤(adenine, A),鸟嘌呤(guanine, G),8,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,9,一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。,从头合成途径(de novo synthesis),补救合成途径(salvage pathway),利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系
3、列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。,10,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,哺乳动物合成部位,1、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。,11,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基 （一碳单位）,甘氨酸,甲酰基 （一碳单位）,谷氨酰胺 （酰胺基）,【记忆】“竹竿”（Gly）在中央，“谷子”(Gln)下面长，二氧化碳“天”(Asp)上飘，甲酰立两旁,12,合成过程,次黄嘌呤核苷酸 (inosine monophosphate, IMP)的合成,AMP和GMP的生成,13,R-5-P （5-磷
4、酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,14,IMP的合成过程, 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶,16,N10-CHOFH4,17,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,AMP和GMP的生成,18,19,嘌呤核苷酸从头合成特点,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 先合成 IMP，再转变成 AMP或GMP。 PRPP是5-磷酸核糖的活性供体。 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AM
5、P 或GMP的合成又需1个ATP。 关键酶：PRPP合成酶、酰胺转移酶,20,2. 从头合成的调节：,PRPP合成酶,调节方式：反馈调节和交叉调节,21,PRPP酰胺转移酶,22,腺苷酸代琥珀酸合成酶,23,IMP脱氢酶,GMP合成酶,24,2、从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,+,+,调节方式：反馈调节和交叉调节,25,既满足需要，又不致于浪费。 维持ATP与GTP浓度的平衡。,调节的意义,26,(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式,腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxa
6、nthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase),参与补救合成的酶,27,合成过程,28,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,29,自毁容貌症 (莱-尼综合症),病因：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因缺陷，属X-连锁隐性遗传仅发现于男性。发病率为1/30万。 体征：患儿出生正常，8个月到1岁时出现肌张力障碍，舞 蹈症。患儿2-3岁开始强制性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必须捆绑其双手或拔掉牙齿可活到
7、20岁。,30,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,31,（四）脱氧核糖核苷酸的生成,32,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD),33,嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物,采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成.,由于肿瘤的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗,(五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物,34,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一
8、些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,35,次黄嘌呤 (H),6-巯基嘌呤 (6-MP),6-巯基嘌呤的结构,36,6-MP 转变为 6-MP核苷酸 ，可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。 6-MP还可以直接竞争性抑制HGPRT，使PRPP的磷酸核糖不能向G、I、A转移，阻止了补救合成。 6-MP结构与IMP相似，反馈抑制PRPP酰胺转移酶干扰磷酸核糖胺的形成，阻断嘌呤核苷酸的从头合成。,37,6-MP,6-MP核苷酸,从头合成途径,补救合成途径,HGPRT,PRPP酰胺转移酶,IMP,AMP 和 GMP,6-MP 核苷酸是 IMP的类似物,38,氨基酸类似物：,氮杂丝氨
9、酸 (AS) 是 Gln的类似物.,40,叶酸类似物：,氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX),41,42,目 录,43,44,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,45,嘌呤碱的最终 代谢产物,AMP,GMP,H （次黄嘌呤）,G,X （黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,46,正常人血浆尿酸含量：0.120.36mmol/L,男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L,以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水,0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶,沉积在关节和软骨等处,痛风症,进食高嘌呤膳食时,体内核酸大量分解(白血病,
10、恶性肿瘤）,肾脏疾病尿酸排泄障碍,血中尿酸,47,痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。,48,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,49,第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,50,嘧啶(pyrimidine),胞嘧啶(cytosine, C),尿嘧啶(uracil, U),胸腺嘧啶(thymine, T),51,嘧啶核苷酸的结构,52,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成
11、与补救合成两条途径,(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,合成部位,主要是肝细胞胞液,合成原料,谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸,53,嘧啶合成的元素来源,54,合成过程,尿嘧啶核苷酸的合成,55,57,胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,58,dTMP或TMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,59,从头合成的调节,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,60,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,61,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-
12、FU),62,5-FU,5-FdUMP,5-FUTP,dUMP,dTMP,合成RNA,破坏 RNA的结构,63,氨基酸类似物,如氮杂丝氨酸抑制 CTP的合成。 如甲氨喋呤抑制 dTMP的合成。,叶酸类似物,64,某些改变了核糖结构的核苷类似物,65,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,66,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,67,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,68,嘌呤核苷酸合成小结,IMP,69,嘧啶核苷酸合成小结,UMP,
