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1、移 植 免 疫,Transplantation Immunity,移植：在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能，这种治疗方法称为移植。 移植排斥反应：移植手术后，移植物或受者体内的免疫细胞受刺激后而发生免疫应答反应。,移植物(graft): 被移植的细胞、组织、器官 宿主(host): 提供移植物的个体 受者(recipient): 接受移植物的个体 原位移植(orthotopic): 移入原正常解剖位置 异位移植(heterotopic): 移入非正常解剖位置,移植的分类,自体移植(autograft)： 移植物取自受者
2、自体 同系移植(syngraft)： 遗传基因型完全相同或基本近似的个体间的移植, 同种同基因移植 同种移植(allograft)： 同种内遗传基因不同的个体间的移植，同种异基因移植 异种移植(xenograft)： 是指不同种属个体间的移植,Figure Types of graft,第一节 同种异型排斥反应的识别机制,在进行同种移植后，由于供、受者之间的组织相容性抗原不同，故移植物可刺激受者的免疫系统产生免疫应答，导致排斥反应。,排斥反应的本质： T细胞介导的、针对移植抗原的免疫应答.,一、机体针对同种异型抗原的应答特点,抗原特异性 宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小。
3、自体移植物（autograft）成活率可达100%。遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物。 免疫记忆性 来自他人的植皮通常在两周之内既被排斥而脱落。此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。 区分“自我”与“非我” 无血缘关系成员之间的组织或器官移植一般难以成功。,Figure Laws of transplantation,首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天,二、同种异型排斥反应的靶抗原,受者能否排斥供者移植物由供者组织细胞共显性表达的多态性基因决定。 近交系小鼠移植实验,（一）诱导移植排斥反应的同种异型抗原 1.主
4、要组织相容性复合体(MHC) MHC结构十分复杂，呈多态性，是同种异体移植中引起强烈排斥反应的最重要同种异型抗原。 HLA抗原的组织分布 HLA-1：所有有核细胞(包括血小板和网织红细胞) 的表面。 HLA-2：主要表达在B细胞、单核/巨噬细胞、树 突状细胞、激活的T细胞等免疫细胞表面,2.次要组织相容性抗原（mHC） 在同种异型移植中，某些mHC抗原与MHC抗原的差别不仅在于诱发排斥反应的程度不同，更重要的是二者的分子结构存在差异。mHC不能被受者T细胞直接识别，需经受者MHC递呈才能引起排斥反应。 如：H-Y基因,其基因产物主要表达于精子、表皮细胞、脑细胞膜表面。,次要组织相容性抗原的反应
5、特点,一般属非膜蛋白，主要诱导细胞免疫 受MHC分子约束 只有在体内致敏后，才能在体外检测 不同个体中，参与排斥反应的mH抗原 不尽相同 大多引起迟缓的排斥反应,（二）其他与移植有关的抗原 （1）组织特异性抗原：不同组织和器官移植后发生排斥反应的强度各异，提示不同类型细胞可表达各自组织特异性抗原。 （2）血型抗原：ABO血型抗原不仅分布于红细胞表面，也表达于血管内皮细胞和其他某些组织细胞的表面。 （3）种属特异蛋白：这类糖蛋白也表达在血管内皮细胞上，与血型抗原非常相似，具有种属特异性，属异种抗原。是异种移植最大的障碍。,三、同种异型移植排斥反应的细胞学基础,针对移植物的细胞免疫应答机制：Tc、
6、TDTH 针对移植物的体液免疫应答机制：Ig介导 通常T细胞识别自身MHC分子和抗原肽所形成的表位，供受者MHC分子有一个氨基酸不同就会发生强烈的移植排斥 反应. 但同种异基因移植时，T细胞又能识别来源于供者同种异型MHC分子和抗原肽所形成的表位(供者APC)。（交叉识别和交叉反应）,NK细胞参与的排斥应答机制：人NK细胞表达KIR，正常情况下，当此类受体与自身细胞MHC-I类分子或自身抗原肽-自身MHC-I类分子复合物结合时，可产生负调节信号，从而抑制NK细胞的杀伤活性。当同种器官移植后，受者NK细胞的KIR不能识别移植物细胞表面的非己MHC抗原，从而被激活，并参与排斥反应的发生,Mecha
7、nism of alloreactive T-helper and T-cytotoxic cell activation in graft rejection,直接同种异型识别,直接识别途径 受者TC直接识别供者移植物上MHC分子 + Ag肽或完整的空载MHC分子，无须经受者APC对同种异型MHC分子处理，也无须受者MHC分子参与。 受者激活的T细胞以CD8+CTL为主；排斥强度较强；临床上主要引起急性排斥反应；排斥反应易被免疫抑制剂控制。,实验证明，直接同种识别是发生移植排斥的重要机制。 由直接同种识别而导致的排斥反应具有两个特点：速度快，因为省略了抗原的摄取、处理和加工；强度大，因为每一
8、个体中，具有同种反应性的T细胞占T细胞总数的2%，而针对一般异源性抗原的T细胞仅占总数的1/10000。,直接识别的机制,1.TCR识别抗原肽MHC分子复合物，即T细胞表位 2.交叉识别：正常情况下T细胞当中的每一克隆，分别识别由自身MHC分子和外来抗原肽所形成的表位，而在同种异基因移植的情况下，又能识别来自供者的同种异型MHC分子和外来抗原肽所形成的表位。,间接同种异型识别,间接识别途径 受者T细胞识别经受者APC加工处理、来源于供者 的MHC分子肽。 受者激活的T细胞以CD4+Th为主；排斥强度较弱；临床上主要引起慢性排斥反应；排斥反应不易被免疫抑制剂控制。,第二节 移植排斥反应的类型,超
9、急性排斥反应(Hyperacute rejection) 指移植器官与受者的血管接通后数分钟至12天内发生的排斥反应，可见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体。由于受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体。,一、宿主抗移植物反应(host versus graft reaction, HVGR) 为宿主体内致敏的免疫效应细胞和抗体对 移植物进行攻击，导致移植物被排斥。,参与超急性排斥反应的抗原抗体成分： Ag：HLA-Ag ABOAg VECAg （血管内皮细胞Ag） Ab：抗HLA(多次妊娠、输血、移植) 抗ABO （天然Ab，IgM类） 抗EVC （同上） 结局：一但发生，难以逆
10、转。移植以失 败而告终。,急性排斥反应 （acute rejection) 为同种异型移植中最常见的一种排斥反应，一般在移植后数天至两周左右出现，80%90%发生于移植后一个月内。 细胞免疫应答在急性排斥反应中发挥重要作用：CD4+、CD8+Tc细胞和NK细胞。,急性排斥反应造成组织损伤的机制: 供受者MHA（ HLA）不同通过直接、间接途径活化CD4+Th1、CTL、NKC、M和Ab等引起急性血管排斥反应。,慢性排斥反应（chronic rejection),发生于移植后数周、数月、甚至数年。病变与慢性肾炎相似。移植器官的功能衰退可能由免疫和非免疫两种机制造成。 不同的脏器的临床表现各有特点
11、，但病理表现有两点非常一致： 1.移植物血管周围和间质持续的炎症，移植物内动脉呈同心粥样硬化样增厚，内膜中平滑肌细胞和炎性T细胞、巨噬细胞混杂在一起。 2.血管间质变薄，有局灶性肌细胞坏死，弹性内膜灶性破损。因此，慢性排斥既有炎症因素，又有血管壁因素。,移植物抗宿主反应(graft versus host reaction, GVHR ) 常见：骨髓移植、脾、胸腺、小肠移植或免疫缺陷的新生儿输血。 发生机制： 1）移植物有足够识别受者移植抗原的免疫活性细胞, 对受 者组织免疫应答 2） 受者免疫无能，免疫缺陷，无法清除移植物细胞 3） 受者、供者HLA相异 临床表现：矮小病、同种移植继发病、消
12、耗病。 急性：骨髓移植10-70天，发热、皮疹、黄疸、肝功能紊乱 慢性：侵犯全身各系统,急性移植物抗宿主反应手掌红斑,慢性移植物抗宿主反应早期广泛的融合性苔藓样丘疹和膝部中毒性上皮坏死外观,第三节 移植排斥反应的防治原则,一、 供者选择 1与受者红细胞血型（ABO、Rh）一致。 防超急性排斥反应 2受者血清中细胞毒Ab阴性。 防超急性排斥反应 台盼兰 LC+血清(Ab)+补体兰色 死C10%：细胞毒Ab（+） HLA-Ag 无色 活C90%：细胞毒Ab（-） 供者 受者,3、与受者HLA尽可能一致，尤其是HLA-DR、A、B。 方法：血清学分型技术 细胞学分型技术 DNA分型技术 4与受者mH
13、A尽可能一致 方法 :性别选择，H-Y抗原常与Y染色体相关联； 分子水平检测HA-1HA-5；,二.移植物和受者预处理 1） 去处移植物中的过路细胞； 2） 血浆置换术去处受者针对血型抗原的抗体、 3）受者脾脏切除或放射线照射或免疫抑制剂 三.受者免疫抑制状态的建立与维持 糖皮质激素、环孢素A（cyclosporin A，CsA）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CP）、FK506和细胞毒性药物等免疫抑制药。 生物制剂：ALG、ATG、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗TCR等。,四、诱导免疫耐受 人工合成供者MHC短肽。 阻断受者TCR特异识别 口服耐受 口服Ag可诱导肠粘膜免疫组
14、织分化一种特殊类型Th2，分泌TGF- 能抑制LC增生，并拮抗Th1。 输注可溶性CTLA-4 阻断移植物细胞的B7家族分子与受者T细胞CD28分子相互作用，以诱导T细胞无能。,异种移植过程中的超急排斥反应 （HAR in Xenotransplantation） HAR是异种移植的首要障碍，是人体内一些天然抗体（natural antibody）所介导的。 这些天然抗体识别猪组织细胞表面的异种抗原（xenoantigen），尤其是表达于血管内皮细胞表面的半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷 (Gala-1,3Gal)。 天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体，手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器
15、官血管栓塞、坏死。,通过向猪受精卵导入人衰变加速因子（DAF）编码基因，培育出表达这一人补体调节蛋白的转基因猪，成功地克服异种移植超急排斥反应。,抑制 HAR 的可能途径 用含有蔗糖转移酶的缓冲液术前对器官进行灌流，对Gala-1,3Gal加以修饰使其在结构上与人的糖基十分类似，不再被人天然抗体所识别； 在术前用带有 Gala-1,3Gal 糖基的微球柱吸附清除宿主血清中的天然抗体; 抑制补体在被移植组织细胞表面的活化； 将猪的a-1,3半乳糖苷转移酶基因敲除；,转染人膜型补体抑制因子基因 由于补体调节机制具有同源限制性（homologous restriction），猪组织细胞表面的补体调节和补体抑制因子难以对人体内的补体发挥作用。 表达人膜型补体抑制因子（CD46、CD55和CD59等）的转基因猪。表达于猪组织细胞表面的人补体调节蛋白能够有效地抑制人补体的活化，从而阻断HAR的发生。,
