非诊断医疗器械统计学指导原则[精品

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1、非诊断医疗器械统计学指导原则 Center for Devices and Radiological Health, FDA1996,李 卫 数据管理与统计分析室 阜外心血管病医院,引言,包含大量不同种类的产品（诊断/非诊断） - 诊断检验（血糖、胆固醇检测仪） - 监测（呼吸、心跳监测仪） - 治疗器械（眼外科激光仪、心脏除颤仪、冠脉支架） - 测量器械（核磁共振成像MRI、超频骨密度测量仪） - 代替身体某一失效部分的植入器械 （人造髋关节、膝关节、乳房假体、人工心脏瓣膜） 医疗器械法规制定 FDA-Center for Device and Radiological Health (CD

2、RH),目录,FDA非诊断医疗器械（植入体内、治疗器械）统计学指导原则（通用） 非诊断医疗器械临床研究统计学指导原则个案,非诊断医疗器械统计学指导原则（通用）,引言 有效的科学证据 临床试验设计 A. 试验目的 B. 预试验或可行性研究 C. 标识和选择变量 D. 研究人群 E. 对照人群 F. 分配治疗的方法 G. 试验设计类型 H. 盲法 I. 试验地点和研究者 J. 样本量和检验效能（把握度）,非诊断医疗器械统计学指导原则（通用）,研究方案 临床试验实施 A.试验监查 B.基线评估 C.干预 D.随访 E.数据的收集和确认 临床试验分析 A.提出假设 B.假设与统计检验 C.合并 D.病

3、人的权利与义务,引言,收集和评价可靠的临床数据是很多医疗器械器获得批准的基础 该指导原则保证临床试验数据能够从科学和法规角度来解释 一个好的医疗器械临床试验的目的是能够提供最客观的安全性和有效性评价 在器械临床试验中干扰客观性的任何决定都要付出代价（以审评过程中的延迟或不通过为代价）,引言,本文从统计角度为临床试验过程提供了一个更全面的实施办法 其目的是讨论医疗器械临床试验中的一些重要问题 它对试验的每一步骤进行解释 并且讨论了为什么这些步骤会合成一体成为临床试验 以及如果在研究中没有它们，将会遇到什么问题,有效的科学证据,生产厂商也许会提交任何证据，使审评部门确信他们器械的安全性和有效性 而

4、审评部门应要求进行具有良好对照的临床试验，来提供所需要的、合理的医疗器械安全性和有效性保证 需要注意的是在审评部门没有对已知器械作特殊的统计分析要求时 研究中所有的统计分析都应该适合分析的目的，且要有全程证明文件,临床试验设计,临床试验: 是在人体进行的、比较干预和对照疗效的前瞻性研究（Friedman et al., 1985） 干预的含义很广泛，包括“预防、诊断、或治疗药物，医疗器械，以及治疗措施等等 Hill(1967)给出的，“临床试验是一个精心设计的、符合伦理学原则的实验，其目的是回答某些精确设计的问题” 临床试验是在人体的伦理学试验，因此需要知情同意书和伦理委员会(IRB/IEC)

5、的批准,临床研究的类型,现在,临床试验(clinical trial),干预,前瞻性(prospective),回顾性(retrospective),历史性观察队列 (His. Obs. Cohort),前瞻性观察队列(His. Obs. Cohort),病例对照(case-control),横断面(cross-sectional),将来,过去,纵向(longitudinal),临床试验设计,一个好的临床试验设计对照组，或将已知的或可疑的偏倚及其它可能的错误降到最低 以便可以清楚、客观的评价医疗器械的疗效 当研究者、研究人群或研究过程出现系统偏差，从而不能准确测量一个变量的时候，偏倚就出现了,

6、试验目的(研究的问题),一个有效且效率高的临床实验的设计应有一个清楚、准确的目的 通常研究目的由一个研究问题所提出，包括器械的适应症 这个研究问题的设立需要极端的小心和特异性 “我的器械是否安全有效？” 之类的问题太一般化了，没有任何意义。,问题必须限于有效地评价一种特定的干预类型,什么是恰当的途径去评价在目标条件和人群中的有效性？ 该器械有什么特殊的安全考虑？ 该器械是否和其它器械一样有效还是更有效？ 如果是这样，它是一样安全还是更安全？ 对这种器械的安全性和有效性的评价是否局限于某一特定的亚组人群？ 测量安全性和有效性的最好的临床方法是什么？,对临床试验的指征进行标识,例如，如果一种新型器

7、械被用来治疗一种进行性的不断恶化的眼科疾病 但针对这种疾病目前还存在另外一种已被认可的器械，在这种情况下怎样来界定疗效？ 这种新器械能否延缓或阻止恶化？ 如果可以，能否恢复以前失去的功能？ 能否缓解疼痛或不适感？ 是否与已被认可的器械做过比较？ 是否在某种用途上与已被认可的器械一样有效还是效果更好？ 是否有更少的不良反应？,试验设计时，应考虑的问题,不仅需要明确的研究目的 合适的终点或结局变量 对照人群的选择 可能用到的假设类型 以上这些问题必须在方案完成前写好，因为我们必须决定是否可以通过一个设计很好的临床试验来解决所陈述的研究问题,预试验或可行性研究,如果一个申办者因为对器械在人群中的应用

8、缺乏足够的经验而不能回答临床试验的关键问题 那么申办者应该设计一个小样本的人体试验来收集基本信息 这个小样本试验(通常称为预试验或可行性研究)的研究目的是确定器械的可能医疗用途、监查潜在的研究变量、检测试验流程、以及决定潜在的反应变量的精确度 还可对可能导致偏倚的因素进行有限的评价。预试验的研究方案应报审评部门,预试验或可行性研究,预试验经常被用来做器械的检验，即：申办者有一个关于器械用途的好的想法，需要一个小样本的试验来验证其理论或新技术（进行探索性数据分析 ） 但预试验的范围不能太广 临床试验相关问题包括：器械使用、病人处理和监控、数据的收集和确认、以及医师的能力和所关心的问题等等 应关注

9、主要变量的测量，包括可能的结局变量和可能造成偏倚的影响变量 长期终点的情况，通常不包括在预试验的范围内,标识和选择变量,临床研究的观察中包含两种类型的变量 - 结局变量 - 影响变量 结局变量（应答变量、终点变量或因变量） 定义并且回答研究问题，并且对器械的应用有直接的影响 应能被直接观察、客观地测量，以便把偏倚和误差降到最低,标识和选择变量,影响变量（基线变量、诊断/混杂因素或自变量） 可以影响结局变量(使之增高或降低)的指标，或者对治疗和结局之间的关系有影响 影响变量基线水平在治疗和对照组间的不均衡可能导致错误的结论（将结局变量观察的效果不恰当的分配给干预所造成） 因此，恰当的统计检验方法

10、，可以看出在试验开始前两治疗组间变量的基线水平是否已经存在显著的不均衡了,标识和选择变量,在临床试验设计的过程中，应努力寻找那些可能对结局有影响的变量 如果试验设计时考虑了这些已知的或可疑的变量 申办者就最大限度的降低了在研究结束时得到虚假结论的可能性,标识和选择变量,一旦研究中包含的变量或因素已经被确定时，测量方法的选择就变得非常关键了 应采用最能提供信息和尽量客观的方法 定量(连续)变量是物理特征的度量(身高、体重等) 中国最大的资料库下载 定性或分类(离散)变量是对代表整个人群不同状态的度量 (生存/死亡、健康/患病、肿瘤分级等),标识和选择变量,定量数据比定性数据包含更多的信息 并且通

11、常可用更深奥的数学方法和更强有力的统计分析方法对定量数据进行分析 然而，某些情况下，定性指标是最恰当的，或是唯一的可比较信息 有很多强有力的非参数方法可用于这种类型变量的分析（生活质量的评价）,研究人群,研究人群应是应用医疗器械的目标人群的一个代表子集 研究人群应在试验前用严格、明确的入选/排除标准进行定义 应由精通本领域的器械研究的临床专家来制订这些标准 这些入选/排除标准将定义研究人群的特征，并且通过这种方式确定医疗器械的用途,研究人群,可以将研究人群定义得小一点，以便组成人群的个体具有同质性 应用定义严格的人群的好处是在临床试验中可以有一个较小的样本量。即：同质组中反应的变异度通常比异质

12、组低。而这种变异度的降低(假设所有其它重要因素不变)，将显著降低要观察出两组间有显著差异时所需要的样本量 它的缺点是由较窄范围的人群研究所得出的结论较难推广到一般人群上 因此，当临床试验开始前，申办者应与器械审评部门讨论如何定义研究人群,研究人群,入选/排除标准应包括影响因素对结局变量的评价，因为这些变量中的一个或更多也许影响器械的有效性 例如，对某一特定疾病来说，性别也许是影响因素。那么很自然的应评价性别在器械评价中的作用，然后确定入选/排除标准、设计的其它方面以及相应分析方面的考虑等 还应考虑以下的问题: 患者年龄、伴随疾病、治疗或一般情况(包括基线及以后随访)、疾病的严重程度以及其它因素

13、等,对照人群,每个评价干预的临床试验都应该是可比的（基线均衡） 所研究器械的安全性和有效性是通过比较结局变量在治疗组病人(使用研究器械组)和对照组病人(另一干预组，包括无干预组)间的差别而得到的 一个科学有效的对照人群应与研究人群在重要的患者特征和影响因素上是可比的，也就是说，除了使用的器械不同外，其它方面应尽可能相似,对照的类型,平行对照（最常见） 对照为另一干预器械（无器械或安慰器械） 将来自同一总体的受试者随机地分入各个组，各组受试者在试验中处于相同的条件，唯一的不同点是各个组所使用的器械不同，如有的是干预器械组，有的是对照器械组，最后根据试验结果作出统计分析 可以为干预器械设置一个或多

14、个对照器械 对照器械的选择应符合研究方案的要求,平行对照,器械2,器械1,A B,现在,对照的类型,交叉对照：患者接受一个干预(患者接受治疗的顺序必须事先确定)，经过一个洗脱期后，再接受另一个干预 洗脱期指一个试验期结束、另一个试验期开始之间的一段时间 两个干预之间时间间隔的确定应基于现有的关于此种器械可能影响解剖学或生理学过程的知识，使人体内没有第一次治疗的残余效果，这种残余效果可能混淆第二次治疗所得到的结果,A B,器械1 器械1,器械2 器械2,交叉对照,洗脱期,对照的类型,历史对照 一组非平行的患有相同疾病或病情的患者，也接受了器械（或安慰器械）治疗，但与研究人群接受器械治疗的时间和地

15、点不同 历史对照是最难保证研究人群具有可比性的，尤其当研究人群与对照人群的时间、地点严重不同的情况下,历史对照,现在,前瞻性临床试验,过去研究,将来,过去,历史对照的不足,医学和营养状况是动态的-卫生学和其它因素的变化也是如此 病人认知、伴随治疗或其它因素的细微差别将导致治疗结果的差别 而病人选择、治疗或其它因素的差别可能不会很容易或恰当的记录下来,历史对照的不足,当与一个时间或地点显著不同的历史对照作对比时，结果变量的上述差别很可能被错误的归因于一种新的干预措施（器械的效果） 另外，决定主要研究变量的测量方法是否与目前研究中所选择的方法类似通常是很困难的或不可能的 不应该假设测量方法是相当的

16、 历史对照通常比平行对照需要做多得多的工作来验证与当前研究人群的可比性,分配治疗的方法,将治疗分配给病人时，应将选择偏倚降到最小 当具有一个或更多个重要影响因素的病人更频繁地出现在某一组时，将出现选择偏倚 例如，如果某病发病率男性比女性高两倍，且某一组中的男性人数是女性的两倍，而另一组中女性人数是男性的两倍，那么，在不进行任何治疗的情况下就已经观察到两组发病率的差别了。此时如果对某一组分配治疗，发病的疗效就会出现混杂（由性别效果产生的无法区分的混杂）,分配治疗的方法,因此，必须采取适当步骤，使得各组间已知或可疑影响因素的不平衡达到最小 最好的抑制选择偏倚的方法是随机 随机过程能够保证将病人分到治疗或对照组的机会是均等的 如果试验足够大，且具有有限的比较组，则随机将保证克服影响因素间的不平衡 随机还可以防止由于研究者有意或无意识的行为导致的组间不可比（如：选择最严重的病人到医生认为更有效的治疗组）,分配治疗的方法,一般来说，试验用器械应根据生物统计学专