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1、化学物在环境中的相互关系示意图,空气 Cair,水 Cwater,生物 Cbiota,土壤 Csoil,沉积底物 Csediment,Kaso,Kaw,Ksew,Kbw,化学物吸收和保持机理,环境分散,有机体吸收,转换,排出/净化,水/土壤/空气中的化学物,表面吸附和/或经食物摄入,分配,器官/组织内的动态平衡(稳态/平台),新陈代谢,母体化学物,与细胞成份反应,代谢产物,新陈代谢,中间物,分布,外源母体化学物和/或其化学反应代谢物所诱发的毒性可能机制,去毒作用,外源母体化学物,反应代谢产物,代谢活 化作用,共价结合,氧化,自由基形成,惰性代谢物,蛋白质包括酶,核酸，RNA DNA,脂类,小分
2、子物质,(ATP UDPG等),脂类或DNA 自由基,超氧化、氢过氧化 或羟氢氧自由基,潜在生态效应,+,目标、基准、指导方针、标准,目标(objective) 环境控制努力所要达到的目标或目的。目标选择涉及鉴定被保护的用途。 基准(criteria) 对科学数据的编辑或处理，用以决定环境介质质量对某一选定目标是否适合。基准包括用于回答问题所需的科学的支持数据。与构建目标不同，构建基准是严格的科学过程，涉及收集有关潜在污染物的数据。例如水质基准、土壤质量基准、大气质量基准、沉积物质量基准等。 指导方针(guidelines) 设计用以帮助环境管理者对影响环境质量的某些问题作出决策。在某些行政区
3、，指导方针具有更为精确的定义。 标准(standards) 环境管理中，标准代表规定的数值或数值集合，用于对比实际出现在周边环境介质(周边环境标准)中、或排放、流出物的浓度和数量。 构建周边环境质量标准是对环境介质质量的规定值，这些数值对于需要保护的目标是有必要的。制定过程利用科学知识(由基准提供)和影响污染控制的社会经济因素。周边环境质量标准可设置有害物质量或浓度的上限，或所需物质的下限，或规定数值的范围。设置标准不完全是技术决策问题。 周边环境标准的设立包括下述阶段：(1) 标准的技术评价 (科学的、经济的、各类工业的)；(2) 标准的政治选择过程 (公众参与)；(3) 效益费用判断涉及复
4、杂的超出技术的数值判断。 例如：污水排放标准的制定涉及技术输入和非技术输入：(1) 技术考虑(污染输入和去除机理的数学模型)；(2) 非技术考虑(经济)；(3) 基于技术的排放标准是有局限性的。,美国/中国国家环保局淡水水质基准/标准,WER：代表水效应比例，选择溶解浓度则假定等于1。,沉积物质量基准(sediment quality criteria, SQC)的应用,沉积物质量评价三合一(Triad)方法的组成,沉积物质量评价三合一方法判断矩阵,* 包括来源控制和一级、二级、三级治理措施中的全部或部分；* 核实需要更新的化学分析(例如质量评定和质量控制QA&QC、分析检测限)和毒性实验数据
5、(例如实验质量评定和质量控制QA&QC、颗粒粒径等修正因子)，考虑进行附加的化学分析；(1) 某些情况下需怀疑氨的毒性；(2) 核查底栖群落数据(尤其是统计分析结果，以便确认未发生结构改变)；否则考虑进行来源控制；(3) 核查化学分析的完整性以及 QA&QC，进一步考虑附加分析来鉴别其它可能引发毒性和群落改变的原因或来源。,评价生物有效性/毒性的方法,外推低剂量的某些数学模型,外推低剂量的数学模型,威布尔模型：假设效应发生的点概率是剂量对数的函数并呈威布尔分布。 其中，P(d)为某暴露剂量(d)下，预期效应的发生概率；d为暴露剂量；和m为曲线拟合参数，均大于0。 分别为1，1和 1次打击后才可
6、诱发一次反应。u为预测的打击次数，k = 1，1，0，= 0时，关系曲线分别为线形和亚线形(高剂量段为向上弯曲)。 肿瘤出现时间模型：剂量所导致的某种迟发效应的点频率，作为出现效应所需时间的对数函数，其分布成正态分布。若发生细胞转化的时间遵从ArmitageDoll多阶段模型，则肿瘤出现的时间概率如公式所示。w表示肿瘤形成潜伏期。适用于估计如暴露只占生命周期一段时间等情况下的致癌危险度。 生理药代谢动力学模型：属于机理性模型。通过综合分析影响化学物在体内转运和转化的因素，预测化学物在靶组织或器官的生物有效剂量。包括分配系数、生理常数和生化常数三类参数。,(1),(2),(3),(4),(5),
7、反应时间毒性资料的剂量响应模型,基线剂量法(benchmark dose, BMD)步骤和剂量响应关系模型,P(d)：在剂量d发生某一反应的概率；m(d)：在剂量d的平均反应；c, q, d：估计参数。,补充内容 (I),急性毒性：指机体一次或在24小时内多次接触外来化合物之后引发的中毒效应，表现在不同水平上的损害甚至死亡。基于急性毒性设计的试验方法称为急性毒性试验，是毒性试验的第一步。 目的主要有： (1) 确定对实验动物的LD50或LC50，有效剂量，和某种效应的急性阈剂量； (2) 阐明急性毒性的剂量响应关系和特征； (3) 机体内生物转运和生物转化的动力学变化； (4) 为进一步的亚急
8、性、慢性和特殊毒性试验提供依据。 常用的补充LD50不足的另一参数是化学物急性作用带(acute effect zone, Zac)。一般指毒性上限与下限的比值，即死亡剂量与最低毒作用剂量之间的剂量范围。其大小反映急性阈剂量(Limac)距离LD50的宽窄，愈大表明引起急性死亡的危险性愈小。 Zac = LD50/Limac 目前有主张使用：Zac = LD84/LD16，因两者之间正好是致死剂量响应曲线的直线部分，也是LD5016数值，或用剂量死亡曲线的概率单位的斜率表示。 亚急性毒性作用：实验动物连续多日接触较大剂量的外来化合物所出现的中毒效应。较大剂量指小于急性LD50的剂量。主要探讨亚
9、急性毒性的阈剂量和亚急性未观察到毒效应的剂量水平(NOEL)，为慢性试验提供接触剂量和观察指标。,亚急性毒性研究中的参数,亚急性效应评价取决于两个重要因素： (1) 生理和行为参数的选择，用于预测生态显著性响应； (2) 亚致死响应的实验测定。,亚致死效应,亚致死效应是指因摄食干扰、非正常生长或行为、更大的易被捕食性、更低的拓殖能力、或其它间接原因而被破坏的生理或行为活动，但尚未造成即时的死亡，尽管死亡可能会在以后发生。亚致死效应不仅会导致各自物种种群的改变，而且会导致物种组成和多样性的变化。 亚致死效应： (1) 通过在某一组织或发育水平上施加污染物压迫而引发； (2) 通过在发育的后期阶段
10、结构或功能发生改变而加以辨识； (3) 在发育的深入阶段较低的存活潜力充分表明其显著性； 亚致死响应根据对有机体的效应可划分为不同类型： (1) 生理的； (2) 生化/细胞结构； (3) 行为； (4) 生殖。 毒性检测方法中，测定可以利用现场/野外实验和调查，也可以利用模型生态系统测试或实验室生物方法进行。实验室中，实验条件可以控制，受试物种的响应在很大程度上可观察或监测。受试物种的响应可大致分为： (1) 急性效应：有机体响应严重，足以造成通常在96小时以内的快速响应，通常用96h LC50； (2) 亚急性效应：有机体响应严重程度低于类型(1)，而且时间相对较长； (3) 慢性效应：对
11、一连续条件的有机体响应保持至少其生命周期的10%。,补充内容 (II),慢性毒性：指以低剂量外来化合物长期暴露，观察其对实验动物产生的毒性效应。确定外来化合物的毒性下限，即长期接触引起机体危害的阈剂量和无作用剂量，为危险性评价和制定接触的安全限量标准提供毒理学依据。 慢性毒性作用带(Zch)：指急性阈浓度(剂量)与慢性阈浓度(剂量)之比值，是评价慢性中毒危险性的指标。慢性毒作用带愈宽，表明该物质引起慢性中毒的潜在危险性愈大 Zch = Limac/Limch 特殊毒性试验：如联合毒性测量，常包括： (1) 独立作用(independent)，相互不干扰； (2) 相加作用(additive)，
12、毒效应强度表现为简单加和关系； (3) 协同作用(synergistic)或增强作用(potentiation)，毒效应大于各自毒效应之和； (4) 拮抗作用(antagonistic)，干扰、削弱毒效应，低于各自单独作用时的毒效应。 行为毒理：机体接触外来化合物后，形成内源性刺激或损伤所引起的机体各系统、尤其是神经系统总和反应的最终表达。主要采用神经生理学和心理学调查方法，以及神经生物化学方法。,补充内容 (III),剂量效应关系 根据个体接触环境污染物的健康效应不同，可分为：(1) 污染物在体内增加，不引发代谢、生理、生化或其它功能活动的改变；(2) 体内污染负荷进一步增加，引起代谢、生理
13、功能或组织器官形态结构的轻微变化，但变化没有病理生理学意义；(3) 负荷水平足以导致有病理生理意义上的改变，但尚未出现明显的临床症状；(4) 个体受到污染物的严重损伤，出现临床疾病；(5) 严重中毒或死亡。 剂量反应关系 反应(响应)是指：产生特殊效应群体占接触群体整体的百分比。剂量反应关系是流行病学研究的最常用的形式。低剂量时，几乎所有个体均无反应，高剂量时，几乎所有个体均发生反应，形成S型曲线，反映个体的敏感性差异，属于个体敏感度的常规分布形式，但在某些研究中，该关系呈现直线关系，例如癌症发病相对危险度与放射接触剂量之间关系的研究。 效应(effect)与反应(response)不能互换，
14、前者指个体或群体因接触而产生的生物学变化，后者指出现特定效应的个体占总体的百分数比例(频率)。剂量效应关系中，生物学效应的单位为计量单位，而剂量反应关系中的单位是比率或比值。流行病学通常使用接触效应关系和接触反应关系。尽管前者也受到重视，但后者更为重要，它有助于建立各种有害因素的健康效应谱，确定环境污染的危害程度、危害范围和引发不利效应的最大接触剂量水平。,常用的流行病学研究方法：(A) 观察性研究；(B) 实验性研究。 前者包括生态研究、现况研究、病例对照研究和队列研究； 后者包括随机对照研究、现场试验和社区试验。 流行病学研究中的潜在误差：随机误差和系统误差。 后者分为：选择偏倚、测量偏倚
15、、混杂。控制混杂最常用的方法是随机化规定研究群体，配对。 流行病学中病因(cause)的研究 评估一种可能的病因与结果关系的性质所采用的步骤： (1) 时间先后 (temporal relationship)； (2) 合乎情理 (plausibility)； (3) 一致性 (consistency)； (4) 联系强度 (strength)； (5) 剂量反应关系 (doseresponse relationship)； (6) 可逆性 (reversibility)； (7) 研究设计 (study design)； (8) 依证据判断 (judging the evidence),补充
16、内容 (IV),美国化学化工研究所推荐的免疫毒性检测方案,国内免疫毒性检测方案,整体实验(体内实验)与体外实验的比较,毒物作用的三个时相,毒物存在的 剂型和剂量,接触相,毒物,吸收，分布， 代谢，排出,毒物动力相,靶组织中与 受体相互作用,可吸收毒物,活性物的 有效剂量,效应,毒效相,假定的因污染物介入导致食物网改变,P,P,P,H,H,H,C,C,TC,P,污染压迫,P,P,P,+,H,+,C,C,TC,+,TC：顶级食肉动物；C：食肉动物；H：食草动物；P：生产者,生物种群因污染而发生变化的一般模式,浓度 / 因子,有机体种群,有机体种群,浓度 / 因子,污染情形,自然情形,自然范围,污染情形,污染情形,x,y,有机体 a,有机体 b,有机体 c,有机体 d,r,s,A,B,物质自然产生浓度和有机体 生存必需因子所引发的种群 响应，但是有害的，已
