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1、雾化吸入布地奈德 在儿童哮喘急性期的治疗作用 剂量篇,仅供医疗专业人士参考 审批号：454188.022 有效期至2018年2月15日 普米克令舒和博利康尼的使用请详见产品说明书,哮喘急性发作期的病理特点,急性发作期,正常支气管,过敏源 病毒、花粉、尘螨、食物、烟草、冷空气、运动等诱发因素,Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Can Respir J. 2010 Jul-Aug;17(4):e85-93.,气道上皮下纤维化： 严重哮喘 AHR 保护性气道收缩,气道上皮改变： AHR 保护屏障减弱,新生血管形成： 气道壁水肿 介质传输,杯状细胞和粘液腺增生： 痰液增加
2、气道收缩 气道壁增厚,平滑肌细胞增生肥大： 炎性/纤维性产物增多 哮喘加重 气道收缩 AHR,警惕：儿童哮喘急性发作的危害不容忽视,一项大型调查研究，纳入中国29个城市三级医院哮喘门诊的2960例0-14岁哮喘患儿，分析哮喘患儿过去一年的病情、生活质量等。,Zhao J et al.Ann allergy asthma immunol.2012;109：190-194,过去一年有66%哮喘患儿发生急性发作，26.8%因此急诊就诊，16.2%住院，高达38.3%的患儿因此误学，其家长也因此误工（36.8%）。,患者比例（%）,急性发作66%,因哮喘急性发作入院的患儿 36.6%会再次出现急性发作
3、,一次哮喘急性发作入院后，36.6%的哮喘患者一年之内会再发急性发作。,一项前瞻性队列研究纳入了109名由于哮喘急性加重住院的儿童，评估因哮喘急性发作入院的预测因素。研究结果显示，超过1/3的急性发作患者会在一年内再次因哮喘急性发作入院。,Carlos E. Rodrguez-Martnez, Mnica P. Sossa-Briceo, Jose A. Castro-Rodriguez. Pediatric Pulmonology, 2014, 49(11):10581064.,哮喘急性发作的分级,GINA 2016,抗炎解痉是哮喘急性发作的治疗目标和治疗原则,GINA 2016,Globa
4、l Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2016 儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志.2016;54(3):167-181,快速缓解 气流阻塞和 低氧血症,解痉,治疗 潜在炎症改变预防复发,抗炎,GINA2016： 哮喘急性发作时下气道炎症加剧，并可持续数天或数周。,Barnes PJ. Nat Rev Immunol, 2008; 8(3): 183-192 P.J. Barnes. European Journal of Pharmacology, 2006, 533:214 Int J Chron Obst
5、ruct Pulmon Dis. 2012;7:587-95 Hay DW, et al. Chest. 1997;111(2 Suppl)35S-45S.,糖皮质激素直接作用于气道炎症各个环节 多渠道抗炎！,儿童哮喘动物模型研究中观察到 雾化吸入布地奈德能有效修复哮喘气道损伤,Plopper C G, Joad J P, Miller L A, et al.Clinical & Experimental Allergy, 2012, 42(7):1104-18.,24只新生恒河猴： 12只过敏性气道疾病模型组AAD：按照模型制作要求在生后1-6月暴露于屋尘螨及臭氧致敏； 12只正常对照组：暴
6、露于清洁过滤的空气。 第3-6个月，两组分别各有6只给与每日一次雾化吸入布地奈德5分钟0.33mg另6只AAD及6只正常对照雾化吸入生理盐水。,保护肺泡形态及数量： 与盐水治疗相比，对照组及AAD组经布地奈德治疗后肺泡数量显著增加（P0.05）；肺泡外观更小更规整且肺泡间隔更健壮。,盐水治疗组：健康对照,BUD治疗组：健康对照,BUD治疗组：AAD,盐水治疗组：AAD,保护气道上皮数量： 与健康对照盐水组相比，AAD盐水组中等支气管上皮细胞数量减少了约1/3，而布地奈德组无论健康对照还是AAD模型组，总体上皮细胞数量与健康对照盐水组无显著差异。,ICS与SABA联用在药理上具有协同优势,1.P
7、.J. Barnes. Eur Respir J 2002; 19: 182191 2.Cristiana Stellato. Proc Am Thorac Soc. 2004; 1(3): 255263. 3.Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745.,1.儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志. 2008;46(10):745-753. 2. 申昆玲等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-511.,指南推荐：儿童哮喘急性发作 需雾化吸入高剂量布地奈德混悬液（1mg）,高剂量激素才可启动非经典途径，快速起效
8、,与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，15分钟内即可出现抗炎效应4 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径,G. Horvath et al.Eur Respir J 2006; 27: 172187. 刘晓鸣等.国外医学儿科学分册. 2004;31(4)：221-223. F Buttgereit, et al.Ann Rheum Dis 2002;61:718722 Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85.,细胞外,细胞质,皮质类固醇,延迟反应（基因/经典途径）,蛋白质合成,mGR,Hsp90,
9、cGR,mRNA,DNA,LBD,DBD,LBD,NF-B AP-1,细胞核,非经典途径：高剂量激素可以与细胞膜激素受体结合，或直接嵌入细胞膜中，快速起效,Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36 Zhou J, et al. Allergy. 2008 Sep;63(9)1177-85,布地奈德可迅速溶解于气道粘液毯，快速发挥抗炎作用,平均透明度值,哮喘豚鼠模型，观察糖皮质激素对气道肥大细胞的快速脱颗粒作用 布地奈德组：3mg/dL加入HPMC载体，在抗原激发前5分钟吸入（n=8） 生理盐水和HPMC载体作为对照组
10、（每组n=8）,雾化吸入布地奈德 20分钟,雾化吸入布地奈德比口服孟鲁司特吸收更快,用药后血浆浓度达峰时间,吸入用布地奈德混悬液说明书 孟鲁司特说明书,口服孟鲁司特 3小时,高剂量布地奈德: 60分钟快速减少气道血流，减轻气道粘膜水肿,血管高灌注是哮喘气道炎症表现之一 吸入高剂量布地奈德,60分钟即可显著减少气道血流21% (与基线相比，P0.05) 且此快速抗炎作用呈剂量依赖性,20例接受规律ICS治疗的中度哮喘患者 通过检测单剂吸入布地奈德360、720和1440g或安慰剂后360分钟内，观察气道粘膜血流（Qaw）和肺功能变化。,气道粘膜血流（Qaw）,Mendes ES, et al.
11、Ann Am Thorac Soc. 2014 Jun;11(5)706-11,与基线相比减少21% P0.05,特布他林联合布地奈德雾化吸入： 60分钟起快速持续改善哮喘急性发作患儿症状体征和肺功能,Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.,双盲随机安慰剂对照研究，急性哮喘儿童(n=30)，观察患者临床及气道炎症水平（eNO）的改变 对照组：特布他林0.1mg/kg雾化，每6小时一次，共两次 联合雾化组：首次给与布地奈德0.05mg/kg (最大2mg)雾化+特布他林0.1mg/kg，6小时后重复特布他林一次 肺指数评分PIS包括：呼吸
12、频率、喘息情况、辅助呼吸肌使用、吸呼比、氧饱和度,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,与治疗前相比，在特布他林基础上雾化吸入单剂布地奈德60分钟起即可看到显著的症状体征和肺功能改善 与对照组单用特布他林相比，联合治疗组的改善作用更为稳定而持久 即使重复给与特布他林，联合治疗组在第12小时的临床改善也显著优于对照组,*：与治疗前相比p0.05 : 与对照组相比p0.05,雾化吸入布地奈德可快速获得显著临床改善,迅速 溶解1,布地奈德 水脂平衡 快速起效,气道炎症 抑制起效2,6分钟,临床情况 显著改善4,气道粘膜 水肿减轻3,10分钟,60分钟,60分钟起,快速溶
13、解透过气道粘液毯,动物模型 显著抑制气道肥大细胞脱颗粒作用,哮喘患者肺部血管收缩、血流Q:aw减少，气道粘膜水肿减轻,与治疗前相比，布地奈德+特布他林联合雾化治疗持续显著改善哮喘急性发作患儿症状、体征及肺功能,1、Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41. 2、Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85. 3、Mendes ES, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jun;11(5)706-11 4、Tsai YG,et al. J Pediatr. 2
14、001 Sep;139(3):433-7.,儿童哮喘急性发作治疗： 症状改善方面1mg/次布地奈德治疗优于0.5mg/次,一项随机对照研究纳入90例哮喘急性发作患儿，随机分为两组，高剂量组在常规治疗的基础上雾化吸入1mg/次布地奈德混悬液，低剂量组吸入0.5mg/次。主要终点为患儿治疗4h后的哮喘症状评分。高剂量组用药治疗后4 h的哮喘症状评分改善幅度显著优于低剂量组。,吴莹等.当代医学.2015;21(15)143-144.,哮喘患者夜间、凌晨肺功能相比白天显著下降,回顾性分析哮喘患者肺功能检测数据显示，哮喘患者白天记录的数据(PEF值、FEV1占预计值百分比及FEV1FVC)与夜间及凌晨的
15、数据相比较，白天指标明显高于夜间及凌晨。,孙文豹等.中国实验诊断学.2015;19(3):401-403.,ICS剂量加倍，临床治疗获益增加,GINA 2016 Kelly HW.J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug;128(2)278-281.,*5岁及以下儿童,单中心、双盲、平行对照研究 100例7-72个月因中重度哮喘急性发作住院的患儿 标准治疗组（n=50）；布地奈德组（n=50） ：标准治疗基础上加雾化吸入布地奈德1mgBid 主要终点为平均住院时间。,Razi CH, et al.Int Arch Allergy Immunol. 2015;166:29
16、7303.,中重度哮喘急性发作住院的患儿 全身激素+支扩剂基础上联合雾化吸入布地奈德可进一步缩短住院时间,布地奈德组较标准治疗组显著缩短住院时间36小时,*标准治疗,静脉注射甲强龙1 mg/kg/天，5天； 雾化吸入沙丁胺醇0.15 mg/kg/每4小时；异丙托溴胺250 g/6小时，2天；生理盐水2ml/天，5天。,多项研究显示，长期使用ICS安全性数据良好,1GINA 2016. 2 Brand PL. Paediatric Respiratory Reviews, 2011,12: 245249. 3 Agertoft L, et al. Am J Respir Crit Care Med, 1998,157:178183. 4 Shapiro G, et al, The Journal of allergy and clinical immunology, 1998, 102(5): 789-796. 5 湛洁谊, 等. 实用儿科临床杂志, 2009,
