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1、指导老师：郝文燕 实验人员：马双 张玉婷 陈婧怡,对乙酰氨基酚的制备,选题意义：,对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药,其解热作用缓慢而持久,与阿司匹林相比,具有刺激性小、极少有过敏反应等优点。镇痛作用弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。用于感冒，牙痛等症状。此外,它还可用于药物扑炎痛的合成、作为有机合成中间体、照相用化学药品和过氧化氢的稳定剂等。目前,对乙酰氨基酚已成为全世界应用最广泛的药物之一,是国际医药市场上头号解热镇痛药,同时也是我国原料药中产量最大的品种之一。就在于其在医药上广泛应用，这次开放性实验，我们想引用工业制法，加以改进，通过
2、查阅各种文献，经过探究，从而设计出一个实验室制法，作为学生以后学习药物化学的实验室课程之一，让学生切身体验制作对乙酰氨基酚的过程，使理论与实践相结合，增强学生动手能力和探究能力。,基本性质,一、物理性质,名称：对乙酰氨基酚,名称：对乙酰氨基酚（简称：APAP） 又称：扑热息痛，醋氨酚 分子式：C8H9NO2 分子量：151.170 结构：,性状：棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭，味微苦 熔点：168-172 溶解情况：能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石 油醚及苯 其它性质：饱和水溶液pH值5.5-6.5。,二、化学性质,水解产物呈芳伯氨基特性 药物结构中有酰胺基，在酸性溶液中易水解得其
3、芳伯氨基的产物。因此药物的水解产物可具有芳伯氨基特性反映 水解产品易酯化 对乙酰氨基酚水解后产生醋酸，可在硫酸介质中与乙醇反应，发生醋酸乙酯的香味。 与三氯化铁发生呈色反应 对乙酰氨基酚具酚羟基,探究方法,（1）于的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30ml，醋酐12ml，轻轻振摇成均相，再于80水浴中加热30min，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得对乙酰氨基酚粗品约12g。 （2）精制：于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml，加热使溶，稍冷后加入活性碳1g，煮沸5min，在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，
4、滤饼以0.5%亚硫酸氢钠溶液5ml分2次洗涤，抽干，干燥，得白色的对乙酰氨基酚纯品约8g，mp.168170。,对乙酰氨基酚的制备,总流程： 对氨基酚、水、醋酐反应30min放冷析晶过滤洗涤抽干干燥粗品水溶活性炭，煮沸亚硫酸氢钠趁热过滤析晶过滤亚硫酸氢钠溶液分2次洗涤抽干干燥纯品 反应方程式：,讨论：,通过上述制备对乙酰氨基苯酚制法可知，该方法操作简单，危险性也小，所需实验设备也很容易得到，适合于实验室实验。但是，实验室一般情况下，是没有对氨基苯酚的，因为该物质非常容易被氧化，不容易存储。从这里可知，对乙酰氨基的制备转化为了对氨基苯酚的制备，如果我们可以较好地制备出对氨基苯酚，那么，对乙酰氨基
5、苯酚就可以非常容易得出。 所以，实验的关键转为制备对氨基苯酚。下面，我们就来讨论下如何较高产率的制备出对氨基苯酚。,对氨基苯酚制备,对氨基苯酚(p-Aminophenol，又名对羟基苯胺，简称PAP )是一种重要的精细化工产品，主要用于染 料工业生产偶氮染料、硫化染料、酸性染料和毛皮染料；在医药工业中用于制造补热息痛、安妥明等药物， 消耗量很大；在橡胶工业中用作防老剂；此外还可用于甲醛贮藏的阻聚、抑制金属腐蚀、尿素加成反应等 过程，还用作丙烯腈二聚催化剂以及感光材料和石油添加剂等等。 PAP 为白色或棕色针状或片状晶体，具一定毒性，被皮肤吸收会引起皮炎、高缺血红蛋白症和哮喘，,性质简介,一、对
6、氨基苯酚制备方法的选择,通过查阅各类文献了解到PAP 的生产有不同的原料路线，如苯酚、对硝基苯酚、硝基苯、苯胺等，相应工艺路线也有很多。所以制备方法众多，但各具优缺点。因此，我们要从中选出一种操作方式不是很复杂，设备要求不高，原料易得，环境污染较小，安全性较高，有希望拓展到学校，让大多数学生可以亲自动手做，作为一堂实验课开设的方法。 以下将分析几种经过挑选下来的方法优缺点，选出一种最佳方法进行深入探讨，实验。,（一）铁粉还原法,以对硝基苯酚为原料还原制得。 反应原理：,以对硝基苯酚为原料, 在98 e 下将其加人含有铁粉和盐酸的水溶液中, 经铁粉还原后, 将铁泥滤除, 母液中加人焦亚硫酸钠,
7、再冷却至5 ,滤液冷却结晶, 再经重结晶、干燥等步骤制得成品。 分析：铁粉还原法生产工艺简单、设备投资较小、回收期短,但规模小、成本高、污染严重。种种因素表明，该方法淘汰。,（二）硝基苯催化加氢法,通常以铂、锗、 把等贵金属作催化剂, 以活性炭为载体, 在酸性介质中加氢将硝基苯还原, 生成中间产物后再重排成对氨基苯酚, 收率在80 % 左右, 此外, 添加表面活性剂有利于加快反应速度和提高收率。 分析：该方法催化剂制备复杂, 贵金属回收困难, 生产 成本高, 国内较少用此法生产对氨基苯酚。此反应是在强酸条件下进行, 反应过程非常复杂, 产物中存在大量的苯胺及少量的二氢对氨基苯酚, 影响了此工艺
8、生产效率及产品质量。 因此，该方法比较新型，收率也还不错，但是该方法在我国尚且工业上都难以达到，在实验室更难。所以，该法舍弃。,（三）硝基苯电解还原法,硝基苯电解还原法一般以金属作阳极, 铜汞齐作阴极, 阴极电解液为硫酸溶液, 收率一般在75 % 以上“ 该方法是产品质量好, 操作简单, 工艺路程短, 经简单处理即可达制药要求, 环境污染小。但该方法技术难度高, 生产控制要求严格, 耗电量大,我国尚未实现工业化。 所以，虽然该方法各方面都不错，但所要求技术含量太高，需要设备要求也高，很难普及化。,（四）苯酚亚硝化法,由苯酚经亚硝化、还原、酸析而得。 反应原理如下：,工艺流程：在亚硝化罐中先加入
9、碎冰及水，不断搅拌，加入9o30C苯酚水溶液，45的亚硝酸钠溶液、4o的稀硫酸；加料时间为45h，加料初反应温度为0C一2 ，最终不超过12“(2，加毕，继续搅拌1小时，放料，离心过滤，甩干得亚硝基苯酚。用热水溶解硫化钠为10溶液，过滤除杂质后倒入还原锅中，不断搅拌，控温45 一48C，缓漫加入亚硝基苯酚，约3 4h加完，继续保持原温度23h，其间每隔15 2(knin进行一次终点检查。反应毕加入相当于对氨基苯酚量l6倍的水，升温至90C左右，在搅拌下，加入盐酸至pH为75，冷却至30C以下，过滤、甩干，即得对氨基苯酚PAP。 粗品PAP可利用活性炭、重亚硫酸钠进行精制。过程总收率为65。,分
10、析： 苯酚亚硝基化法，通过了解其工艺流程，发现该方法不仅操作较简单，原料易得且价格便宜，工艺设备较简单，危险性较低，许多工艺设备，可以通过实验室一些设备代替，所以该方法在实验室可行性较高，普及性也比较容易实现，而且对比前三种方法，这种方法应该是最理想的方法。下面就通过我们这两个月来，我们所做的实验，对该方法改进，对其某些条件探索的结果，做一个讨论与分析。,二、对氨基苯酚实验探究,（一）实验原理 1、亚硝化,1、还原,2、还原,（二）主要仪器和试剂 1、实验仪器 三口烧瓶（250ml，1个）、球形冷凝管、滴液漏斗（250ml,1个）、冰水浴（1个）、温度计（150）、烧杯、量筒、磁力搅拌器、玻璃
11、棒、锥形瓶（100ml,1个）、吸滤瓶（1000ml,1个）、布氏漏斗（80ml,1个） 2、试剂 40H2SO4、10NaOH、苯酚、亚硝酸钠、结晶硫化钠、蒸馏水、10HCl,（三）实验步骤 1、亚硝化 在三口烧瓶中加入由0.135molNaOH、0.125mol苯酚以及0.15mol亚硝酸钠组成的混合液，放入冰水浴中保持温度在05，然后滴加0.3mol 40硫酸，滴加完后再反应2个小时抽滤，得产品，用于下步反应。 2、还原 在三口烧瓶中加入0.125mol结晶硫化钠（Na2S.9H2O）的水溶液。在45下向烧瓶里分批加入上述产品，加完后反应一段时间，用盐酸调节PH至8到9，冷却，过滤，滤渣
12、用水重结晶得白色片状结晶时，干燥既得产品。,（四）注意事项 1、必须严格控制温度在5以下，过高会产生副反应。 2、控制混合液的滴加速度，使其缓慢滴加。 3、控制硫化钠的用量，过多会产生硫化氢气体，过少时会闻不到硫化氢气体，还原不彻底。,（五）实验数据及处理 w=4/13.625=30 第二步直接放弃，因为第一步产率太低。 （六）实验结论及分析 本次实验反应在第一步就发现产率极低，几乎不成功。反应体系为棕褐色，反应有大量的棕色固体生成，反应结束后处理该固体，发现为红棕色固体，但在空气中容易氧化为棕褐色固体，所以产品有损失。,通过实验分析，我们知道了，滴加由生成的物质太容易被氧化。因此首先第一步先
13、改进，我们采用反滴法。采用反滴法的好处是，反应体系是在酸性氛围中进行的，以硫酸作为介质，那么反应就是在酸性下进行的，亚硝化较好较完全，反应产率也较高。 第一步改进为： 在三口烧瓶中加入0.3mol 40硫酸，放入冰水浴中保持温度在05，然后利用滴管滴加由0.135molNaOH、0.125mol苯酚以及0.15mol亚硝酸钠组成的混合液，滴加半个小时到一个小时，滴加完后再反应2个小时，水洗，抽滤，得产品，用于下步反应。,改进方式：,实验结果与分析： 第一步亚硝化：m=14.16g w=14.16/15.37=92 第二步还原：w=70.2 分析： 本次实验第一步亚硝化反应明显比第一次要高得多，
14、产率高达92。但在滴加过程发现，滴加苯酚和亚硝酸钠混合物，也出现了一部分颜色变化。反应烧瓶的颜色稍微比第一次浅，并且隐约可以观察到烧瓶内有白色物质生成，也就是我们所得产物。 第二步产率较低，主要有以下几个原因： 1、操作不得当所造成的损失，调节PH是过重； 2、加料不得当，使得搅拌不充分，以至于还原不完全。,第二次改进方式： 由于上一步可知，我们 知道，反应物也在空气中被发生氧化，所以，我们进一步改进，让整个反应在氮气保护装置下进行，重新试验。 此外也发现，第二步有些操作上要注意的问题，在这次实验中进行改正，完善。,实验数据及处理 第一步亚硝化：m=14.9g w=14.9/15.37=97
15、第二步还原：w=75.4 本次实验第一步亚硝化反应较好，产率高达97，反应体系颜色明显比上两次浅，有少量的被氧化，表面出现一层红棕色物质。但是该实验是在氮气的保护下进行的，反应物不易被氧化，所以产率较前两次都好，反应良好。,总结： 通过一次又一次实验，我们发现问题，进行改进，尽量使该反应进行的比较好，产率比较高。我们最后再在氮气装置保护下，以及采用反滴法的实验方式，重复了几次实验，发现最后产率较高，平均都有百分之七八十。在实验室有限的条件下，最后产率有这么高，有希望可以作为一门实验课给学生们开设。还有更多条件也需要我们进一步去探索和改正。使其更加完善，完美。 下面，我们实验组也对温度这个条件进
16、行了探讨，从而找出了较适宜的实验温度。,三、温度对该反应的影响 将第二步的温度分别改成25、35、45、55、65下，分别在不同温度下重复反应。观察温度对其的影响。 还原温度对产率的影响： 还原温度需在一定的范围内，低于一定限度，反应速度太慢，太高时会发生副反应。 当亚硝酸钠和九水合硫化钠量分别为0.15mol和0.125mol，还原时间为1.5小时，温度对产率的影响如下表： 由上表可以看出最佳还原时间为45到55之间。从而可知，进行该反应最适宜温度为45左右。,实验感言：,这次实验，通过探究对乙酰氨基酚的制备，实际上应该算是探究对氨基酚的制备。我们通过一次一次的实验，从中进行分析，探讨和不断的改进探索出了一条比较合理的实验室制备对乙酰氨基酚的方法。虽然经过了多次改进，但我们知道，还是有许多方面值得去探讨和改进，希望各位老师可以指点迷津，给我们实验组提出更好的改进措施。也非常希望我们这次开放性实验所探究的
