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1、实验设计,郜艳晖 广东药学院卫生统计学教研室,医学研究的分类,研究中国儿童生长发育情况 研究当今广州市居民的医疗消费状况 加人工牛黄治疗乙型脑炎效果 研究空气中NO浓度和车流量的关系 研究吸烟与肺癌的关系 四个季节人体肾上腺皮质3-HSD活性 三种降压药疗效的比较 三种方剂治疗胃溃疡的效果,医学研究的分类,调查研究（survey），又称观察性研究： 研究因素是客观存在的，不能人为的施加处理因素； 不能对人群进行随机分组来平衡混杂因素。 实验研究（experiment），又称干预性研究： 需要人为地施加处理因素； 可以通过对研究对象随机分组的方法来平衡混杂因素。,医学研究的步骤,研究设计,收集资
2、料，整理资料,分析资料,结论表达,专业设计 统计设计,为什么要进行研究设计？,医学研究 盖一座大厦 设计 图纸 设计的工作量和经费占总试验5%. 投入 一项好的科研设计,预示该项研究已至少完成75% 。 产出,某医师观察元参钩藤汤降血压的效果，对80名高血压病患者进行试验，患者连服半月汤剂后查体，平均血压下降了2.8KPa，因此认为元参钩藤汤有降压作用。 观察哌库溴铵不同剂量的肌松效应，研究者选择了20例择期手术患者，随机分为两组，第一组注射0.05mg/kg，第二组注射0.075mg/kg，记录起效时间。,为什么要进行研究设计？,实验设计,实验设计的基本要素 实验设计的基本原则 常用实验设计
3、方法 样本含量估计,实验设计的基本要素,用两种药物治疗高血压病人，观察比较两组病人血压的下降情况。,处理因素,受试对象,实验效应,降压药,高血压病人,血压值下降,非处理因素,实验设计的基本要素,实验设计三要素： 受试对象(object) 处理因素(treatment) 实验效应(experimental effect),实验设计的基本要素,受试对象 受试对象或称研究对象是处理因素作用的客体，是根据研究目的确定的研究总体。 研究目的不同, 医学研究的对象可以是人、动物和植物，也可以是某个器官、细胞和血清等生物材料。,实验设计的基本要素,按试验对象，实验可以分为三类： 动物实验(animal ex
4、periment), 其受试对象为动物； 临床试验(clinical trial), 其受试对象通常为患者； 现场试验(field trial), 其受试对象通常为正常人群。,实验设计的基本要素,受试对象作严格的规定，以保证其同质性(homogeneity)和代表性 同质性：动物的种类、品系、年龄、性别、体重、窝别和营养状况等。人群的性别、年龄、民族、职业、文化程度和经济状况、病情和病程等。 代表性：随机抽样,实验设计的基本要素,受试对象应满足两个基本条件：一是对处理因素敏感；二是反应必须稳定。 选择受试对象应明确其纳入标准(inclusion criteria)和排除标准(exclusion
5、 criteria)。,实验设计的基本要素,处理因素 处理因素：又称受试因素，根据研究目确定的欲施加或欲观察的、并能引起受试对象直接或间接效应的因素，简称处理或因素(factor)。是根据研究目的确定的主要因素，处理因素在整个实验中应始终要保持不变 非处理因素：与处理因素可能同时存在的能使受试对象产生效应的非研究因素。非处理因素干扰效应与所研究因素间关系的观察与分析，常常又称混杂因素(confounder)。,实验设计的基本要素,处理因素种类：生物性、化学性、物理性 处理因素水平：每个因素在数量上或强度上可有不同。 单因素单水平：研究某药物对原发性高血压患者的降压作用； 单因素多水平：研究某药
6、不同剂量的降血糖作用； 多因素单水平：比较不同药物或不同疗法对某病的治疗效果； 多因素多水平：临床上探索某肿瘤的联合化疗方案等。,实验设计的基本要素,实验效应 实验效应是处理因素作用于受试对象的反应(response)和结局(outcome)，它通过观察指标(统计学常将指标称为变量)来体现。 观察指标应具有客观性、精确性、特异性和灵敏性。,实验设计的基本要素,客观性：客观指标则是借助测量仪器和检验等手段来反映的观察结果，客观指标具有较好的真实性和可靠性。 主观指标是受试对象的主观感觉、记忆、陈述或实验者的主观判断结果。主观指标具有随意性和偶然性。,实验设计的基本要素,精确性：包括准确度(acc
7、uracy)和精密度(precision)两层含义。 准确度指观察值与真值的接近程度，主要受系统误差的影响； 精密度指重复观察时，观察值与其均数的接近程度，其差值属于随机误差。,实验设计的基本要素,特异性和灵敏性：某指标的特异度(specificity)反映其鉴别真阴性的能力，灵敏度（sensitivity）则反映其检出真阳性的能力。特异度高的指标不易受混杂因素的干扰；灵敏度高的指标能将处理因素的效应更好地显示出来。,实验设计的基本要素,4)指标的盲法观察： 为消除或最大限度地减少主观偏性，在设计时常采用盲法(blind method)。 单盲法(single blind method)：受试
8、对象不知道自己分在哪一组； 双盲法(double blind method)：受试对象和实验执行者均不知道受试对象分在哪一组 三盲法(triple blind method)：受试对象、实验执行者和统计分析人员三者均不知道受试对象分在哪一组,实验设计的基本原则,实验设计的基本原则 对照(control) 随机化(randomization) 重复(replication),实验设计的基本原则,对照原则 目的： 显露处理因素的效应； 控制混杂因素和偏倚； 判断不良反应。,实验设计的基本原则,对照的形式： (1)安慰剂对照(placebo control) (2)空白对照(blank contro
9、l) (3)实验对照(experimental control) (4)自身对照(self control) (5)标准对照(standard control),安慰剂对照（placebo control) 其外观与试验药物一致，它不含试验药物的有效成分，不能为受试对象所识别。 目的：克服研究者、受试对象、评价者等由于心理因素所形成的偏倚；还可消除疾病自然进程的影响，分离出由于试验药物所引起的真正反应，从而直接度量试验药物和安慰剂之间的不同。,实验设计的基本原则,实验设计的基本原则,空白对照(blank control) 对照组不施加任何处理因素。例如，观察某种疫苗预防肾综合征出血热的效果，选
10、择人口数量和构成、发病水平、地理环境、主要宿主鼠类基本相似的两个疫区，一个作为试验区，在人群中接种疫苗，另一个作为对照区，不施加任何干预措施，处理因素完全空白。这种对照只有在处理因素很强，非处理因素很弱的情况下才能使用。在临床试验中，一般不用空白对照。,实验设计的基本原则,实验对照(experimental control) 对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。如观察赖氨酸对儿童发育的影响，实验组儿童课间加食含赖氨酸的面包，对照组儿童课间加食不含赖氨酸的面包。处理因素是赖氨酸，非处理因素的面包量两组是相同的。,实验设计的基本原则,标准对照(standard control) 不设立专门的
11、对照组，而是用现有标准值或正常值做对照。在临床试验中常以某疗法为标准对照组，这种对照应注意标准组必须是代表当时水平的疗法，切不可用降低标准组的方法使实验效应提高。但实验研究一般不用标准对照，因为实验条件不一致，常常影响对比效果。,实验设计的基本原则,自身对照(self control) 对照与实验在同一受试者身上进行，如用药前后作为对比。一般情况下还要求设立平行对照组。,实验设计的基本原则,相互对照 这种对照不设立对照组，而是两个或几个试验组相互对照。例如用莫雷西嗪治疗冠心病、高血压、心肌病和失调症引起的室性早搏时，设立冠心病组、高血压组、心肌病组和失调症组四个治疗组，相互比较它们的疗效。,实
12、验设计的基本原则,随机化原则 随机化是使每个受试对象都有同等的机会被抽取或分到不同的实验组和对照组，分组的结果不受人为因素的干扰和影响。 实验设计中必须贯彻随机化原则，因为在实验过程中许多非处理因素在设计时研究者并不完全知道，必须采用随机化的办法抵消这些干扰因素的影响。,实验设计的基本原则,随机化形式 (1)随机抽样 保证样本的代表性 (2)随机分组 保证非处理因素在对比组间均衡可比 (3)实验顺序随机 实验顺序的影响达到均衡,实验设计的基本原则,完全随机化 直接对受试对象进行随机化分组，但分组后各组受试对象的例数不一定相同。 (1)编号 将n个受试对象编号，动物可按体重大小，患者可按就诊顺序
13、。 (2)取随机数 可从随机数字表或计算器或计算机获得。每个受试对象获得的随机数可是一位数，也可是两位数或三位数，一般要求与n的位数相同。 (3)确定组别 根据受试对象获得的随机数决定受试对象在哪一组。分两组可按随机数的奇偶；分k组可按随机数除以k后的余数进行分组。,实验设计的基本原则,例8-1 试将同性别、体重相近的30只动物分到A、B、C三组。,30只动物完全随机分组的结果,实验设计的基本原则,分层随机化 先对可能影响实验过程和结果的混杂因素进行分层，然后在每一层内进行完全随机化，即进行分层随机化。配对随机化和区组随机化可看成是分层随机化的实际应用。,实验设计的基本原则,分层随机化步骤：
14、(1)编号排序 将每层的受试对象编号排序，如体重从轻到重，时间由前至后等。 (2)取随机数 从随机数字表或计算器或计算机获得。每个受试对象可取两位数。 (3)确定组别 根据每层受试对象获得的随机数的大小顺序决定受试对象在哪一组。对每个处理也可规定顺序，如处理A, B, C, 分别对应于序号1, 2, 3, 。,例8-2 为比较四种抗癌药物（A,B,C,D）的疗效，将小白鼠体重作为分层或区组因素，试分配处理。,小白鼠区组随机化的结果,实验设计的基本原则,实验设计的基本原则,重复原则 重复是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察。重复最主要的作用是估计实验误差，另一作用是降低实验误差。 重复的情
15、形： (1)整个实验的重复 （2）用多个受试对象进行重复 有足够的样本含量(sample size)， （3）同一受试对象的重复观察,常用的实验设计方案,完全随机设计 配对设计 随机区组设计 交叉设计 析因设计,常用的实验设计方案,完全随机设计（completely randomized design） 又称简单随机分组设计(simple randomized design),是最为常用的考察单因素两水平或多水平的实验设计方法。包括平衡设计（各组样本含量相等），和非平衡设计（各组样本含量不等）。,研究总体,受试对象,对照组,试验组,纳入标准,排除标准,随机化,两独立样本(A),受试对象,随机分
16、组,样本1,样本2,A 完全随机分组得到两独立样本,甲药,乙药,两独立样本(B),样本1,总体1,样本2,总体2,B 从两总体中随机抽样得到两独立样本,随机抽样,两独立样本(C),总体,样本,样本2,样本1,按某属性分类,C 按某一两分类的属性分组得到两独立样本,优点：设计简单，易于实施，出现缺失数据时仍可进行统计分析。 缺点：小样本时，可能均衡性较差，抽样误差大。,常用的实验设计方案,常用的实验设计方案,配对设计（paired design） 是将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到不同处理组。 一定条件？-可能影响实验结果的混杂因素 动物实验：种属、窝别、性别、体重等 临床试验：病情轻重、性别、年龄、职业等,配对设计主要有以下形式： （1）将两个条件相同或相近的受试对象配成对子（含同一个体的两对器官或组织），分别接受两种不同的处理。 （2）同一受试对象（人或标本）分别接受两种不同的处理。 （3）前后配对，即同一受
