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1、从药理学角度看 ICS+SABA 在儿童哮喘治疗中的作用,Barnes PJ, et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-844 儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志2008;46(10):745-753,哮喘的主要特征-慢性气道炎症,哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，这些细胞包括2： 炎性细胞：嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等 气道结构细胞：气道平滑肌细胞和上皮细胞等 这种慢性炎症导致易感个体气道高反应性，当接触物理、化学、生物等刺激因素时，发生广泛多变的可逆性气流受限，从而引起反复发作性的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜
2、间和（或）清晨发作、加剧2。,糖皮质激素在呼吸系统治疗中的应用,1958年 地塞米松1,1967年 二丙酸倍氯米松 (BDP),1974年 布地奈德（BUD）,1976 曲安奈德 （TAA）,1984年 氟尼缩松 （FNS）,1993年 丙酸氟替卡松2 (FP),2005年 糠酸莫米松,2012年 环索奈德3,2012年 糠酸氟替卡松3,Bunim JJ, et al. Studies on Dexamethasone. A new synthetic steroid, in rheumatoid arthritis-a preliminary report 周新.长期吸入丙酸氟替卡松对支气管
3、哮喘患者肾上腺皮质功能的影响中国呼吸与危重监护杂志.2013;2(1);25-26. 国家食品药品监督管理总局. http:/,糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物,Barnes PJ et al.Am J Respir Crit Care Med. 1998 Mar;157(3 Pt 2):S1-53,气道上皮细胞是ICS作用的关键靶细胞,抑制气道上皮细胞中多种炎性基因转录，继而减轻气道壁炎症,Inhaled corticosteroids may inhibit the transcription of several “inflammatory” genes in airway epithe
4、lial cells and thus reduce inflammation in the airway wall,Horvath G, et al. Eur Respir J 2006; 27: 172187.,糖皮质激素的抗炎作用机制： 经典途经和非经典途径,cGR：胞浆糖皮质激素受体 mGR：膜糖皮质激素受体 LBD：配体结合域 DBD：DNA结合域 Hsp90：热休克蛋白90 RE：反应元件 NF-B：核因子-B AP-1：激活蛋白-1,与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1。 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才能启动非经典途径2-3。,
5、1. 刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223 2. Buttgereit F et al Ann Rheum Dis 2002;61;718-722 3. Buttgereit F et al. Steroids 2002;67: 529-534,两种糖皮质激素受体的比较,高剂量激素才可能启动非经典途径，快速起效,ICS快速收缩气道血管的作用机制,Corticosteroids,布地奈德 (BUD) 具有呼吸道选择性,16、17位 亲脂性乙酰基团,二丙酸倍氯米松 (BDP),丙酸氟替卡松 (FP),21位羟基能与脂肪酸可逆地共价结合
6、，使BUD有高亲脂性和适当的水溶性,C21位 游离羟基,16 和17位加入了亲脂基团 增加了糖皮质激素受体的亲和力 增加了摄取及局部的应用 全身吸收后快速代谢失活,1. Pedersen S et al.Allergy 1997;52:1-34;2. 2. Teng XW et al.Int J Pharm 2003;259:129-141 3. Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 4. Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2):
7、S7S15,几种ICS的化学结构,疗 效(Benefits),局部抗炎作用,全身不良反应,药物活性 肺部沉积量 药动学特性,药理学特性,全身反应小： 口服生物利用度低 系统清除率高/半衰期短 组织分布容积小,理想的 ICS 疗效和安全性的最佳平衡,效力强： 受体亲和力高 透过粘液层快 延长肺部反应时间： 肺沉积率高 滞留时间长,H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.,风 险 (Risks),几种ICS药效学参数的比较,*以地塞米松的强度为1,*卞如濂 2004年五月版,结论：布地奈德与受体亲和力强、局部抗炎强度是地塞米松的1000倍！
8、,ICS在健康人和哮喘病人中的 血管收缩作用相对强度,Mendes ES et al. Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.,适度的水溶性和脂溶性 可在气道中快速溶解于粘液,水溶性与脂溶性两方面达到合理适宜的平衡，才能既快速通过粘液层，与受体结合发挥作用结合发挥,ICS亲脂性和亲水性的平衡： 影响肺部吸收与清除,高亲脂性意味着水溶性的降低，使药物停留在粘液层表面的时间更长，更易随纤毛运动被清除,1.Reichmuth D. Drugs Today 2001; 37:300 2. Engel T et al. Allergy.1991;46:547-553,单剂布地奈
9、德快速改善FEV1%2,不同鼻用糖皮质激素起效时间表1,一项随机、双盲研究，纳入30例哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600g或安慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）,ICS起效时间比较,Dalby C et al., Respir Res 2009,10(1):104,COPD患者痰液中布地奈德的清除率 明显低于对照组,一项多中心的随机、双盲、双模拟及双通道交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.4%正常值），给予单剂量的布地奈德/富莫特罗400/12g或氟替卡松500/50g，收集给药后超
10、过6小时的自发产生的痰，4-14天后经过洗脱期后交叉。,亲水性不足影响ICS的溶解，增加呼吸道的清除。 由于氟替卡松脂溶性更高，更可能通过咳痰被搬运清除，经过气道排出的氟替卡松是布地奈德的5倍。,布地奈德独特的酯化作用,延长药物气道停留时间，确保长效抗炎作用,布地奈德酯化作用 延长了抗炎作用时间 增加了呼吸道的选择性,布地奈德的酯化作用具有高度肺部选择性,肺 （%）,0,12,20,40,60,80,100,0,保留酯化反应,抑制酯化反应,24,时间（小时）,体循环 （%）,0,12,20,40,60,80,100,0,24,布地奈德在肺和体循环中滞留时间,T1/2 18h,T1/2=2.8h
11、,Edsbcker S et al. Respir Drug Delivery. 1998:71,不同ICS在气道中的滞留时间,MILLER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-630,将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点检测放射活性,布地奈德 vs. 氟替卡松 布地奈德 vs. 倍氯米松 P值均为0.002,滞留时间：布地奈德 氟替卡松 倍氯米松,布地奈德酯化作用延长抗炎持续时间,Effect of BUD and flutlasone (FP) on the second TNF-a peak
12、 in lavage fluid collected in ADX rats at 6 h after LPS (100 mg) instillation. BUD or FP at 25 nmol/kg body weight was instilled intratracheally 1h (A) or 6 h (B) before LPS. Mean SEM; n = 20 for NaCl, n = 23 for BUD and FP.,Miller-Larsson A, et al., Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455-1461,影响IC
13、S治疗作用和ADR的因素,ICS进入机体后的代谢途径,Derendorf H et al. Eur Respir J. 2006;28(5):1042-50.,几种ICS药动学参数的比较,1. Derendorf H et al. J Allergy Clin Immunol. 1998 Apr;101(4 Pt 2):S440-6 2. Derendorf H et al. Eur Respir J. 2006;281042-1050. 3. Peter T et al. Br J Clin Pharmacol, 51, 400-409 4. Shashank Kohatagi et al.
14、 J Pharmacol 2004;44:37-47,在相同剂量和相同吸入装置条件下： 布地奈德有更好的局部作用、全身副作用小、反复应用易蓄积,1. Lipworth BJ.Arch Intern Med. 1999;159(9):941-55. 2. Derendorf H et al. Eur Respir J 2006; 28: 10421050 3. 申昆玲等. 临床儿科杂志.2014;32(6):504-511,首过代谢率: 吸入布地奈德高于丙酸倍率米松,对于被吞咽的吸入药物部分，从胃肠道吸收，通过门脉循环到肝脏，经首过代谢变成失活的代谢产物1。 从胃肠道吸收并躲避肝脏首过代谢后进入
15、体循环的药物呈原形存在，可导致肺外副反应发生2。 不同ICS的首过代谢率不同，如BDP仅为60-70%，而BUD高达90%以上，因此BUD雾化吸入的临床安全性更高3。,反复吸入激素后血浆和组织中的蓄积,1. Thorsson et al, 1996, 1997; Klln and Thorsson, 2003 2. Dr William Jackson.Pulmicort monograph.2008:45,250,200,150,100,50,0,药物剂量 (g),250,200,150,100,50,0,药物剂量 (g),Aav,Aav,0,12,24,36,48,60,72,84,96,
16、108,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,首次给药后时间(小时),组织 血浆,组织 血浆,布地奈德,氟替卡松,首次给药后时间(小时),ICS对肾上腺皮质的抑制作用比较,Lipworth BJ, et al. Arch Intern Med 1999; 159:941-55.,0.2,0.4,0.8,1.6,2.0,激素剂量（mg/d）,0,20,40,60,80,100,尿皮质醇抑制率（%）,氟替卡松,丙酸倍氯米松,曲安奈德,布地奈德,一项荟萃分析，纳入21项研究，评估吸入性糖皮质激素24h后尿皮质醇水平,雾化吸入布地奈德6个月 对患儿骨代谢无明显影响,一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿
