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1、急性冠脉综合征 ( ACS)的抗凝治疗： 低分子肝素（LMWH)的临床地位 吕树铮教授 首都医科大学北京安贞医院心内科,需探讨的问题,普通肝素 vs LMWH? 哪一种 LMWH? LMWH: “克赛”- 治疗 UA 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI,需探讨的问题,普通肝素 vs LMWH? 哪一种 LMWH? LMWH - 治疗 UA 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI ?,抗凝药物的作用机理及应用,关键的凝血因子： II 凝血酶原 II a 凝血酶 III 组织凝血激酶，组织因子 X Stuart- Prower 因子
2、Xa 凝血酶原激酶,凝血系统的激活,最初的止血,内源性凝血途径,外源性凝血途径,受损组织 释放组织因子 TF + VII Ca2+,4. 分泌纤维蛋白 + 血细胞,1. 黏附 2. 活化 3. 聚集,Xa V, Ca2+ PF3 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白,共同通路,Ca2+,LMWH,UFH,Key,表面损伤 XII XI IX VIII Ca2+ PF3 X,X,肝素：,同质异型的物质 属于粘多糖家族的多聚糖 多糖链混合物 分子量为 3000 - 45000 道尔顿 1976年: 开始对肝素进行解聚 标准或未解聚肝素 平均分子量为12000 - 15000道尔顿 低分子肝素 平
3、均分子量为5000道尔顿左右,分子量与抗凝活性：,抗凝活性 (u/ml) 糖单位数 分子量 抗 Xa 抗 II a 8 2,400 1.30 无 12 3,600 2.58 无 16 4,800 1.60 无 18 5,400 0.95 0.51 24 7,200 1.30 1.21,只有分子量 18个糖单位（ 5,400 道尔顿）的链才能与 AT III 和凝血酶结合，发挥抗 II a 作用。,抗Xa活性,抗IIa活性,普通肝素,低分子肝素,1,1,1,2 - 4,普通肝素和 LMWH的抗Xa与抗IIa活性,:,:,:,药效学特点对比：,(1) SAMAMA M., ACAR J., Tra
4、itements antithrombotiques. MASSON ed 1993,皮下途径的低分子肝素的药代动力学特性极佳，其半衰期较长，疗效可预见性强。无需像普通肝素以aPPT调整剂量。,(1) WARKENTIN T.E. et al., Thrombocytmies induites par lhparine chez les patients traits par hparine non fractionne ou par HBPM, The New England Journal of Medicine. 1995 ; 332(20) : 1330-1335,药效学特点对比 (续
5、）：,普通肝素与低分子肝素：,低分子肝素 2:1 - 4:1 长 固定 高 无需 低 小,抗 Xa:IIa 活性比值 血浆半衰期 清除率 生物利用度 需 aPTT 监测 对 PF4 的敏感性 对血小板抑制作用,普通肝素 1:1 短 不固定 低 需要 高 大,Antman 1998,普通肝素的局限性,由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除，生物利用度差 (除大剂量) 不能抑制结合于血栓的凝血酶 抗凝效果不确定，剂量响应差 有天然抑制剂 (PF4) 需 aPTT 监测 疗效反跳，停药后缺血事件增加 血小板减少症,Braunwald Atlas. Vol VIII Figure 10-18,低
6、分子肝素,较少结合于血浆蛋白和血管内皮细胞 -剂量响应更易预见 -非剂量依赖性的清除 -较少结合于血小板 -动物试验显示相同抗凝效果时伴随出血较少,低分子肝素的优势：,疗效方面： 比小剂量肝素抗凝效果更好 可以预计的临床效果 固定剂量 良好的药代动力学（半衰期长，可每日一至两次给药） 抗因子 Xa作用较抗凝血酶作用强。 安全性方面： 出血的风险减少 血小板减少症发生减少 由于对血小板聚集的影响减少，对 最初的止血影响减少。,低分子肝素 vs. 普通肝素,出血副作用发生率低 较少发生血小板减少症-HIT 生物利用度高 个体差异小 每日用药次数减少 用药方便，可供门诊病人使用,需探讨的问题,普通肝
7、素 vs LMWH? 哪一种 LMWH? LMWH - 治疗 UA 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI ?,* 来源为牛+猪肝素；其他均为猪肝素,不同低分子肝素的制备：,低分子肝素都是一样的吗？,R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645,一些低分子肝素的平
8、均分子量,低分子肝素都是一样的吗？,普通肝素,15000,法安明 Dalteparin,6000,5400,速避凝 Nadroparin,4500,克赛 Enoxaparin,4300,抗因子IIa活性,对血小板因子4的敏感性,非特异性结合,抑制凝血酶的产生,18个糖单位,抗因子Xa活性,对血小板因子4的耐受性,无非特异性结合,较少抑制凝血酶的产生,低分子肝素的分子量分布与其抗凝活性的关系,低分子肝素都是一样的吗？,分子量 (kDa),Enoxaparin 克赛,Nadroparin 速避凝,Dalteparin 法安明,克赛,法安明,速避凝,分子量分布：克赛，速避凝，法安明的比较,低分子肝素
9、都是一样的吗？,低分子量肝素 (LMWH),分子量 中位数,Xa /IIa 比值,克赛（依诺肝素）,4800,3.3,法安明（达肝素）,5000,2.0,速避凝（那屈肝素）,4500,3.0,Tinzaparin,4500,1.8,Clivarine,3900,3.3,低分子肝素都是一样的吗？,克赛,1000 IU,速避凝,1000 IU,Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401,药代动力学：相应剂量下的血浆抗 Xa 活性,0,0.2,0.4
10、,0.6,0.8,1.2,1.4,1.6,Tinzaparin,AUC (IU/ml),1000 IU,1.0,Anti-Xa,低分子肝素都是一样的吗？,0,4,8,12,16,20,20,40,60,80,100,% Xa 抑制率,Tinzaparin,法安明,Ardeparin,克赛,100 Anti-Xa U/kg 皮下注射,小时,低分子肝素都是一样的吗？,低分子肝素的抗Xa和抗IIa活性的比值,低分子肝素都是一样的吗？,J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequi
11、valence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353,F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640,皮下注射三种不同低分子肝素： 清除半衰期（均值标准差）,低分子肝素都是一样的吗？,F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640,皮下注射三种不同低分子肝素： 抗X
12、a活性达峰时间（均值标准差）,低分子肝素都是一样的吗？,组织因子通路抑制剂（TFPI） 水平 250 anti-Xa U/kg 皮下注射,ng/mL,低分子肝素都是一样的吗？,Montalescot G, et al. JACC 2000,36:110-114,(vWF 48 h - vWF 0 h),vWF (%),100,80,60,40,20,0,P=0.0006,法安明 120 IU anti-Xa/kg 每日二次,克赛 1 mg/kg (100 IU anti-Xa/kg) 每日二次,普通肝素 5000 IU anti-Xa i.v. 静注，随后 aPTT监测下持续静滴,NS,克赛
13、vWF 因子释放最少, 因此在治疗不稳定性心绞痛 / 非Q 波心梗时减少血小板聚集更明显,UFH, unfractionated heparin LMWH, low-molecular-weight heparin; aPTT, activated partial thromboplastin time,von Willebrand Factor (vWF) 血管性假血友病因子释放,低分子肝素都是一样的吗？,低分子肝素互不相同 ! 克赛（依诺肝素）的 平均分子量最低 克赛（依诺肝素）的 抗Xa/IIa活性比值最高 克赛（依诺肝素）皮下注射 达峰时间最短 克赛（依诺肝素）抗Xa活性血浆 半衰期最
14、长 克赛（依诺肝素）的 多重作用机制： 抗Xa, 抗IIa, TFPI, Van Willebrand 因子 .,结论：,低分子肝素都是一样的吗？,From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672),“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该注意，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位换算使用；也不可与另一低分子肝素交替使用。 “FDA is alerting physicians and
15、 other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another.“,结论：来自FDA的告戒,低分子肝素都是一样的吗？,需探讨的问题,普通肝素 vs LMWH? 哪一种 LMWH? LMWH - 治疗 UA / NQMI 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI ?,低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗,研究名称 低分子肝素 vs.对照组 结果 FRISC 法安明 vs.安慰剂 +/- FRISC - II 法安明 vs.安慰剂 / 介入 vs. 非介入 - FRIC 法安明 vs. 普通肝素 +/- TIMI - 11A 克赛 (1.0mg vs. 1.25mg/kg) 剂量范围研究 FRAXIS 速避凝 vs. 普通肝素 - ESSENCE 克赛
