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1、补体系统 complement system,新疆医科大学免疫学教研室 王松,补体系统,掌握：补体的概念；补体经典激活途径；攻膜复合物的组成和作用；补体的生物学活性。 熟悉：补体的组成；补体三条激活途径的特点及其在抗感染免疫中的意义。 了解：补体激活的调节；补体缺陷与疾病的关系。,一、概述 二、补体系统的激活 三、补体活化的调节 四、补体的生物学活性 五、补体与疾病的关系,本章主要内容,1894年,Bordet 霍乱弧菌+新鲜免疫血清 细菌先凝集后溶解 霍乱弧菌+新鲜免疫血清 细菌只凝集 (56C,30min) 细菌又溶解,（新鲜免疫血清）,补体的发现,结论：新鲜免疫血清中含两种作用于细菌的物
2、质 1、耐热的、能凝集细菌的物质，即抗体。 2、不耐热的、能辅助抗体介导的溶解细菌的物质，即补体。,发现补体的溶菌现象后又发现其溶红细胞现象，提出早期补体概念，认为补体为单一组分，可被抗原抗体形成的复合物激活，出现溶菌和溶细胞现象（即经典激活途径） 60年代后证实补体由多种成分组成 70年代发现补体的旁路激活途径 近年发现补体的MBL激活途径,补体的发现,是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组经活化后具有酶活性、能自我调节、具有免疫作用的蛋白质,包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故又被称为补体系统。,补体的概念,补体系统的组成和命名,补体的固有成分 经典激活途径：C1q、C1r、C1s、C4
3、、C2； MBL激活途径：MBL、MASP； 旁路激活途径：B因子、D因子、P因子； 共同末端通路：C3、C59 补体调节蛋白 C1INH、I因子、C4bp、S蛋白、DAF、MCP等 补体受体(CR) CR1CR5、C3aR、C5aR、C1qR等,补体系统的性质及来源,补体的理化性质 均为糖蛋白 分子量不一（C4bp最大， D因子最小） 电泳大多属球蛋白 血清中含量相对稳定(有变化可示疾病) 单一组分含量不同（C3最高，D因子最低） 极不稳定：对温度、酸碱、Ca、Mg离子、震荡等敏感 血清经56C,30min处理失去溶细胞活性血清灭活 补体的来源 肝细胞和巨噬细胞是产生补体的主要细胞。,一、概
4、述 二、补体系统的激活 经典途径(Classical pathway, CP) MBL途径(MBL pathway) 旁路途径(Alternative pathway, AP) 三、补体活化的调节 四、补体的生物学活性 五、补体与疾病的关系,本章主要内容,经典途径,参与的补体成分 C1(C1q,C1r,C1s)、C2-9 激活物 Ag-Ab复合物，也称为免疫复合物(IC) IgMIgG3IgG1IgG2 游离或可溶性抗体不能激活补体。 激活过程 识别阶段 活化阶段(酶促级联反应) 膜攻击阶段(与另两条途径共享),识别阶段,Ca+,C1 esterase C1酯酶,C4,C4a,b,活化阶段,活
5、化阶段,C2,活化阶段,C3,C4b2bC3 convertase(转化酶),C4b2b3b C5 convertase,活化阶段,b,C5,膜攻击阶段,C6,膜攻击阶段,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,Ag+AbAg-Ab C1qC1q C1rC1r C1sC1s,识别阶段,活化阶段,C3转化酶和C5转化酶的形成,膜攻击阶段,攻膜复合物(MAC)的形成 C5b6789n 细胞裂解,MAC,Classic pathway,C1r ,C1s,MBL (mannose-binding lectin 甘露聚糖结合凝集素),C1q,MBL途径,旁路途径,Alte
6、rnative pathway,旁路途径的激活过程,3、补体活化的共同末端效应,C5a C6 C7 C8 C9n(n=1218) C5 C5b C5b6789n (MAC) C4b2b3b (C3bBb3b),1、激活后才具有酶活性 2、严格的级联反应 3、生物放大效应 4、可通过三条激活途径发挥生理或病理效应 经典途径 MBL途径 旁路途径 在进化和抗感染中，出现或发挥作用的顺序:旁路途径MBL途径经典途径,补体活化的特点,三条补体活化途径,补体三条激活途径的比较 比较项目 经典途径 MBL途径 旁路途径 激 活 物 Ag-Ab(IC) 病原体甘露糖 细菌脂多糖 （Ab:IgM、IgG123
7、） 凝聚IgA,IgG4等 参 与 的 C1-9 MBL SP B D P因子 补体成分 C2-9 C3,5-9 C3转化酶 C4b2b 同左 C3bBb C5转化酶 C4b2b3b 同左 C3bBb3b 作 用 参与特异性免疫 参与非特异性 同左 在抗体形成后参 免疫，在感染 与抗体效应阶段 早期即发挥作用,一、概述 二、补体系统的激活 三、补体活化的调节 四、补体的生物学活性 五、补体与疾病的关系,本章主要内容,C4b、C3b及C5b只有结合于固相才能触发经 典途径 ；即使与细胞膜结合的也易衰变； C3、C5转化酶极易衰变； 旁路途径的C3转化酶仅在特定的细胞或颗粒表面才具有稳定性。,补体
8、的自身调控,调节因子的作用,1C1抑制物(C1 inhibitor, C1INH) 与活化的C1q、C1r结合成稳定的复合物，灭活C1r、C1s。 2C4结合蛋白(C4 binding protein, C4bp) 竞争性抑制C4b与C2结合阻止C3转化酶形成。 3I因子 具有丝氨酸蛋白酶活性，可裂解C4b和C3b。 4膜辅助蛋白（membrane cofactor protein, MCP） 促进I因子裂解C4b和C3b,干扰C4b2b和C3bBb形成。 5衰变加速因子（decay-accelerating factor, DAF） * 抑制C4b2b形成； * 干扰C3bBb形成（B与C3
9、b结合；C3bBb解离）。,6H因子 与B或Bb竞争结合C3b,促使C3b被I因子酶解失活。 7备解素（properdin, P因子） 与C3bBb结合,稳定其作用。 8补体受体（CR1） * 阻止C4b2b形成（C4b与C2结合；I水解C4b） * 阻止C3bBb形成（抑制B因子与C3b结合；促进Bb从 C3bBb解离；促进I因子裂解C3b）。 9同源限制因子(homologous restriction factor, HRF)即C8结合蛋白(C8-binding protein, C8bp) 干扰C9与C8结合,抑制MAC形成。 10膜反应性溶解抑制物(membrane lnhibito
10、r of reactive lysis, MIRL) 阻碍C7、C8与C5b-C6复合物结合,抑制MAC形成。,CD59分子,一、概述 二、补体系统的激活 三、补体活化的调节 四、补体的生物学活性 五、补体与疾病的关系,本章主要内容,溶解细菌、细胞和病毒 对革兰阴性菌、异源细胞、包膜病毒的细胞毒作用强 有免疫保护和免疫损伤两种效应,补体依赖的细胞毒(CDC),补体的溶细菌作用,补体中和及溶解病毒作用,指C3b、C4b和iC3b结合中性粒细胞或巨噬细胞表面相应的补体受体（CR1、CR3、CR4）而加强吞噬细胞对细菌等颗粒物质的吞噬。 类似抗体调理作用，是抗感染的另一重要机制,调理作用,炎症介质作
11、用,1）过敏毒素作用 C3a、C4a、C5a能与肥大细胞、嗜碱性细胞表面相应受体结合，引起后者释放组胺等血管活性介质而增强血管通透性、平滑肌收缩等。 2）趋化作用 C5a能吸引具有C5a受体的中性粒细胞、单核-巨噬细胞聚集于炎性部位。 3）激肽样作用 C2a使小血管扩张、通透性增加，引起炎症性充血和水肿。,C5a的生物学作用,1. 激活中性粒细胞,2. 促使中性粒细胞粘附,3. 促进中性粒细胞迁移和趋化作用,4. 激活单核细胞,5. 激活肥大细胞,使之脱颗粒,血管平滑肌收缩, 血管渗透性增高,IC借助C3b吸附于带有补体受体的红细胞、血小板等的表面而最终被巨噬细胞等清除。 异常时导致型超敏反应
12、，如SLE、急性 肾小球肾炎,免疫粘附功能,RBC,M,C3b,其它,清除凋亡细胞 参与适应性免疫 与其它血液级联反应系统的相互作用,多种补体成分（如C1q、C3b、iC3b等）均可识别和结合凋亡细胞，并通过与吞噬细胞表面相应受体相互作用而参与对这些细胞的清除。,清除凋亡细胞,1、补体参与免疫应答的诱导：C3b等通过网 络、固定抗原,使抗原易被APC处理与提呈；C3d 与CR2结合促进B细胞活化。 2、补体参与免疫细胞的增殖分化：与多种 免疫细胞相互作用,调节细胞的增殖分化； 3、参与免疫应答的效应阶段 4、补体参与免疫记忆,参与适应性免疫,补体系统与凝血、纤溶、激肽系统间 存在着十分密切的相
13、互影响及相互调节关 系，它们相互作用的综合效应是介导炎症、 超敏反应、休克、DIC等病理过程发生发展 的重要机制之一。,与血液中其它级联反应系统的相互作用,补体系统小结,掌握：补体的概念；补体经典激活途径；攻膜复合物的组成和作用；补体的生物学活性。 熟悉：补体的组成；补体三条激活途径的特点及其在抗感染免疫中的意义。 了解：补体激活的调节；补体与疾病的关系。,一、概述 二、补体系统的激活 三、补体活化的调节 四、补体的生物学活性 五、补体与疾病的关系,本章主要内容,补体与疾病,一、补体的遗传缺陷 1、补体组分缺损或异常 C1、C2、C4缺损易发生SLE 2、补体调节分子的遗传缺陷 C1抑制物的缺
14、陷遗传性血管神经性水肿 I因子缺陷严重的反复细菌性感染 二、补体含量增高 传染病时可见补体代偿性增高 三、补体含量降低 补体消耗增多；补体大量丢失；补体合成不足,C1INH缺陷,补体与微生物感染性疾病,补体的抗感染作用 抗细菌感染 抗病毒感染 微生物的入侵策略和逃避机制 通过干扰或应用补体抵抗补体介导的损伤 模拟补体蛋白以抵抗补体介导的损伤 利用补体受体从两种途径触发感染,例1：补体与HIV感染,HIV病毒通过抗体非依赖性的补体经典途径和旁路途径激活补体 HIV病毒颗粒经C3片段调理后，可通过与细胞表面的受体CR1， CR2，CR3（CD116/CD18）进入细胞。 C3片段与受体结合后，通过
15、NF-KB直接或间接地诱导感染细胞内HIV基因转录，增强病毒复制。 HIV病毒颗粒在出芽过程中，可盗取补体调节蛋白如 DAF CD59等，从而抵抗宿主补体的溶破作用,例：补体与其它病原感染,Mycobacteria,Leishmania、Legionella和Babesia通过CR1进入细胞； EB病毒以CR2为受体进入细胞 麻疹病毒（measles virus,MV）以MCP为受体进入细胞 化脓性链球菌M蛋白与MCP结合,进入角质细胞,引起皮肤化脓感染,补体与炎症性疾病,补体激活是炎症级联反应中重要的早期事件，是炎症反应的重要介质。补体活化过程中，一方面产生大量C3a，C5a、sC5b-9等活性片段刺激肥大细胞、单核细胞、内皮细胞和血小板活化，使之释放炎症介质和细胞因子；另一方面，通过与凝血系统、激肽系统和纤溶系统，并与TNF-、PAF、IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子之间互相影响、互为因果，形成复杂的炎性介质网络，扩大加剧炎症反应。,过度炎症反应是多种疾病的共同本质。补体系统的过度活化在感染性和非感染性休克、ARDS、多器官功能衰竭、缺血再灌注损伤、肾小球肾炎、关节炎、神经炎等疾病的病理过程中具有十分重要的意义。,补体与器官移植排斥反应,异种器官移植 同种异体器官移植,超急性排斥反应示意图,转基因猪作为异种移植物供体,补体与肿瘤,肿瘤细胞
