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1、第五章 影响外源性化学物 毒作用的因素,一、污染物形态及生物有效性 二、污染物的毒激活过程 三、环境因子的影响 四、来自生物的差异 五、多因子的联合作用,一、污染物形态及生物有效性,（一）化学结构 （二）理化特性,（一）化学结构,研究外源性化学物的结构和毒效应之间的关系，可对同类的新化学物的生物活性及其安全限量范围进行预测，同时也可以推测其毒作用机理。,分子不饱和度,分子中不饱和键增多可使化学物活性增大，毒性增强。 乙炔毒性大于乙烯，乙烯毒性大于乙烷 芳香烃毒性大于脂肪烃 丙烯醛对眼结膜的刺激作用大于丙醛 丁烯醛毒性大于丁醛。,卤素基团,卤族元素有强烈的吸电子效应， 在化学物分子结构中增加卤素
2、， 可使分子极性增加， 更易与酶系统结合， 从而毒性增强。 如对肝脏的毒性CCl4CHCl3CH2Cl2CH3ClCH4,羟 基,脂肪族化合物引入羟基后，麻醉作用增强，毒性增高。 芳香族化合物引入羟基后，毒性增高。 多羟基的芳香族化合物毒性更高。 如苯引入羟基后成为苯酚，后者具弱酸性， 易与蛋白质中的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力。 毒性增大。,酸基,酯基,羧基和磺酸基引入分子中时， 水溶性和电离度增高，脂溶性降低， 难以吸收和转运，毒性降低。 如苯甲酸毒性较苯低， 人工合成染料中引入磺酸基也可降低其毒性。,酸基经酯化后， 电离度降低、 脂溶性增高， 使吸收率增加， 毒性增大。,同分异构
3、体,一般：对位邻位间位 如二甲苯、硝基酚、氯酚等 但也有例外：如邻硝基苯醛对硝基苯醛,结构活性相关性模型 QSAR,（二）理化特性,脂/水分配系数 一般脂溶性高的毒物易于被吸收且不易被排泄，在体内停留时间长，毒性较大。如机体对氯化高汞的吸收率为2%，醋酸汞为50%，苯基汞50-80%，甲基汞90%以上。 有毒化学物在体液中的溶解度愈大，毒性愈强。如砒霜（As2O3）在水中的溶解度比雄黄（As2S3）大3万倍，因而毒性较后者大；氯气和二氧化硫易溶于水，能迅速对上呼吸道产生刺激作用，而NO2的水溶性较低，不易引起上呼吸道病变，需经一定潜伏期才能引起深部呼吸道病变。,电离度 电离度低，非离子型比例越
4、高，越易被吸收而发挥毒效应。 电离度高，离子型比例越高，化合物虽易溶于水，但较难被吸收而易随尿排出，毒性的发挥受到影响。,挥发度和蒸气压 汽油、四氯化碳、二硫化碳 有些液态毒物的LD50相近，即绝对毒性相当，但由于各自的挥发度不同，所以实际毒性（即相对毒性）可相差很大。,分散度 化学物以粉尘、烟和雾等状态污染空气，其毒性与该物质的分散度有关。 如ZnO粉尘进入呼吸道后，毒作用并不太明显；但金属Zn熔融时产生的Zn蒸气，在空气中进一步氧化成ZnO烟尘，其颗粒极为微细，表面活性相应增大，可引起急性中毒。,纯度 工业化学品中往往混有溶剂、剩余的原料、原料中的杂质、合成的副产品等；商品中往往还含有赋形
5、剂、添加剂等。这些杂质有可能影响、增强、甚至改变原化合物的毒性作用，有的杂质毒性比原化合物的毒性还要大。 例如，除草剂2，4，5-T的致畸性主要是由于其中所含有的杂质TCDD所致。,二、污染物的毒激活过程,毒物的代谢饱和状态：一些能解毒的途径饱和后转而以其他解毒途径。 低浓度氯乙烯氯乙酸 高浓度氯乙烯环氧氯乙烯+氯乙醛,三、环境因子的影响,地质条件 地壳、空气和水的化学组成物为人类和其他生物提供了多种可被机体利用的元素，从而直接或间接地影响生物体的正常生理活动。 这些元素有些是构成蛋白质或酶的关键成分，对核酸、激素、细胞起着稳定和激活作用。因此机体必须维持一定量和一定比例的多种为两元素，才能保
6、证机体正常的生长发育和实现正常的生理功能。 但在自然地质环境中，这些元素的分布是不均匀的，过多或过少都会影响人体的健康，从而影响人体抵御环境毒物的能力。,气象条件 气 温 气温升高可使机体毛细血管扩张、血液循环加快、呼吸加速、经皮和经呼吸道吸收的环境化学物吸收速度加快。 高温多汗时氯化钠随汗液排出增多，胃液分泌减少，胃酸减少，从而影响胃肠吸收。 排汗增多则尿量减少，使经肾随尿排出的毒物在体内滞留时间延长，毒作用增强。 研究：58种化学物中，有55种在36摄氏度的高温环境中毒性最大，26摄氏度时毒性最小。,气 湿 高气湿（尤其伴随高气温时）能使环境化学物经皮吸收的速度加快。 气湿增大，汗液蒸发困
7、难，皮肤表面的水合作用增强，水溶性强的环境化学物可溶于皮肤表面的水膜而被吸收；同时也延长了化学物与皮肤的接触时间，使吸收量增加。 在高湿环境下，某些化学物如HCl、HF、H2S的刺激作用增大；某些毒物还可改变形态，如SO2可转化为SO3和H2SO4，使毒性增大。,气 压 气压可引起某些化学物毒性作用的变化。 如在高原低气压下士的宁的毒性降低，而氨基丙苯的毒性增强。,其 他 某些环境化学物（如大气中的氮氧化物和醛类）在强烈的日光照射下可转化为毒性更强的光化学烟雾等。,四、来自生物的差异,（一）种属和个体差异 （二）性别和激素 （三）年龄 （四）营养与健康 （五）生物节律,（一）种属和个体差异 不
8、同种属动物对同一毒物的反应不一。 研究：154种化合物中，小鼠对其中38种敏感，家兔28种，狗44种。 研究：260种化合物的致死量比较发现，多数毒物对动物的致死量比人高1-10倍，约有3%高出25-450倍，只有8%左右人的致死量比动物高。即人对毒物比动物普遍敏感。,吸收部位的生理特点和物理状态 皮肤明显的种属差异如有机磷化合物的毒性由强及弱依次为兔、大鼠、豚鼠、猪、人 消化道种属消化道的pH环境不同如羊胃pH为7.6-8.2、大鼠胃pH为2.0-4.0、人胃pH为1.5-2.5。 呼吸系统呼吸频率、呼吸强度等。,对吸收的影响差异,不同种属动物的血浆蛋白质浓度、组成配比和类型不同，变动范围也
9、不同。 血浆蛋白质浓度从某些鱼的大约20g/L至牛的83g/L。 不同动物的血浆蛋白质可能结合的毒物量不同。,对分布的影响差异,氧化反应 绝大多数哺乳动物，都能进行外来化合物的氧化代谢，但不同种属的氧化代谢有很大不同。 种间差异，常常是对某种化合物氧化速率的不同，而不是氧化途径的不同。,对代谢转化的影响差异,还原反应,水解反应 绝大多数生物都含有水解酯和酰胺的酯酶，但不同种属之间的活性差异很大。 研究：哺乳动物中，马拉硫磷主要水解成二羟酸，毒性很小；而在昆虫中，则被代谢为马拉氧磷，是一种很强的胆碱酯酶抑制剂。马拉硫磷的选择毒性即源于此。,结合反应 不同生物对外来化合物的结合反应有明显差异。 多
10、数种属都有一个主要的结合途径。,葡萄糖醛酸结合是大多数动物，包括哺乳动物、鸟类、两栖类、爬行类的一个重要途径，但鸟类除外。 昆虫利用 葡萄糖葡萄糖苷化合物 猫体内缺乏某种葡萄糖醛酸苷基转移酶，不能生成葡萄糖醛酸苷化合物；但猫却有另外一种葡萄糖醛酸苷基转移酶，能生成胆红素葡萄糖醛酸苷。因此，猫对苯酚的毒性比那些能通过葡萄糖醛酸苷结合解毒的动物敏感。,硫酸结合 绝大多数哺乳类、两栖类、鸟类、爬行类动物和昆虫，都存在外来化合物与硫酸的结合代谢，但鱼类缺乏这种代谢反应。因此，对于一些需要与硫酸结合而解毒的化学物，鱼类就很敏感。,氨基酸结合 有些鸟类不具备这种结合反应方式。,谷胱甘肽结合 生成N-乙酰半
11、胱氨酸/半胱氨酸衍生物，由尿液排出，如人、大鼠、田鼠、小鼠、猫、狗、兔、豚鼠、苍蝇等。,甲基化反应 包括N、S、O的甲基化 多数研究过的哺乳类动物、鸟类、两栖类、昆虫等。,乙酰化反应 除狗以外的哺乳动物都有。,总之，在哺乳动物体内发现的所有代谢反应，人体内均存在。 代谢量的差异，主要是由于酶浓度、酶动力学参数、辅因子的有效性和组织底物浓度的种属差异。 量的差异意味着不同的种属，其占优势的代谢途径不同，导致药理学或毒理学活性的差异。,经肾脏的排除 大多数哺乳动物的肾脏相似，但种属之间有功能上的不同，而且尿的pH、排泄量和产尿速率明显不同。 如大鼠产尿率比人大得多。尿pH只要有一点变化，都将明显改
12、变毒物的溶解度，因而改变排泄。 pH改变1个单位，某些磺胺和乙酰化代谢物的溶解度显著改变，剂量大时，甚至在肾小管内形成结晶，引起肾脏毒性。,对排泄的影响差异,经胆汁的排除 种属差异非常明显，如兔和豚鼠胆汁排出能力弱，而大鼠则很强。 化合物分子量的大小，是影响胆汁排出的重要原因。分子量小于300的化合物，很少由胆汁排出，分子量大于300的化合物，胆汁排出容易。分子量300左右的化合物，种属差异最明显。,（二）性别和激素,（三）年龄,新生动物,老年动物,组织器官和酶系的发育不全 CNS 膜通透性 混合功能氧化酶体系 体液pH 肠道内微生物菌群 et al,血浆白蛋白含量 酶活力下降：葡萄糖-6-磷
13、酸脱氢酶、 线粒体细胞色素还原酶、 红细胞的Na+、K+-ATP酶。 肠道的蠕动状况,（四）营养与健康 营养不足或失调将影响化学物的毒性。 病理状况将影响化学物的毒性。,蛋白质缺乏将引起酶蛋白合成减少及酶活性降低，使毒物代谢减慢，机体对多数毒物的解毒能力降低，毒物毒性增强。 吸收障碍症消化道 血管扩张并发症肌肉 肝脏疾病损伤半衰期 肾脏毒物积累 心肺疾病等。,（五）生物节律 化学物的毒性与其进入机体发挥作用的时间有关。 例如，给小鼠腹腔注射相同剂量的乙醇，发现下午16:00和20:00死亡率最高；给大鼠相同剂量的苯丙胺，清晨3:00死亡率为78%，而上午8:00仅为7%。 不仅在一日内的不同时间化学物的毒性不同，而且季节变化也会影响化学物的毒性。,五、多因子的联合作用,凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联合毒性作用。,（一）联合作用的类型,（二）联合作用类型的评定,1联合作用系数法,2等效应线图法,B,以特定浓度的化合物混合物 进行实验加以验证,GB 15193.3-2003 急性毒性试验 GB 15193.3-1994,
