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1、遗传性疾病 Genetic Diseases,北京大学第一医院儿科 包新华,OMIM Statistics for December 28, 2004,遗传性疾病概述,新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%2.1% 其中70%-80%为遗传因素所致 遗传性疾病:由于遗传物质改变所导致的疾病。,遗传物质,染色体 (46, XY/46, XX) chromosome DNA双螺旋结构 基因组 human genome 30亿个碱基对, 组成约3万个结构基因,线粒体DNA Mitochondrial DNA 16569bp双链闭环结构 编码13种蛋白质（呼吸链复合物的亚单位），22种tRNA 2种rR
2、NA,遗传性疾病分类,1、染色体病 chromosomal disorder 如: Down综合征 2、单基因病 monogenic diseases 如: 肝豆状核变性 3、多基因病 polygenic diseases 如: 神经管畸形 4、体细胞遗传病 somatogenic diseases 如： 癌症,遗传方式,染色体遗传 单基因遗传：常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性连锁显性遗传 性连锁隐性遗传 多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素 非典型遗传：性腺嵌合体 线粒体DNA突变 基因组印迹 等位基因扩张,染色体病 Chromosomal Disorders,由于先天性染色体数目
3、或结构异常所导致的疾病。,染色体病约有120余种 染色体异常占早期自发性流产儿的50%，占死产婴0.8,占新生儿死亡的0.6，占新生活婴0.51。,染色体病的概况,发生染色体病的危险因素,母亲受孕时年龄过大 放射线辐射 病毒感染 化学污染 遗传因素,数目异常 abnormalities of chromosome number 增多 如：Down Syndrome, 21-三体 减少 如：Turner Syndrome, 45, X0 发生机制： 染色体减数分裂或有丝分裂时不分离 而不能平均分配到2个子细胞。 结构异常 abnormalities of chromosome structure
4、 缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如： Cri-du-chat syndrome， 5p- Prader-Willi Syndrome, 15q11-13 发生机制： 染色体发生断裂,染色体异常种类,染色体病类型,常染色体病 (Autosomal chromosomal disease) 如：Down Syndrome, 21-三体 性染色体病 (Sex chromosomal disease) 如：Turner Syndrome, 45, X0,染色体病的特点,静止病程 多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等） 3. 原因不明的智力运动障碍 4. 体格发育异常（
5、矮小、巨大) 青春期发育延迟 （原发性闭经） 畸形或死胎家族史,染色体病实验室检查 染色体核型分析,染色体病预防 遗传咨询与产前诊断,又称唐氏综合征、先天愚型 常染色体数目异常：多了一条21号染色体 小儿染色体病中最常见的一种 活婴中的发生率为1/600-800 60%的患儿在胎儿早期即夭折流产,21-三体综合征 ( Down Syndrome),特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 廓畸形、小头 手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。 智力低下,IQ 3570；体格发育迟缓，骨龄落后。 皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。 3040伴先天性心
6、脏病，20消化道畸形。 免疫功能低下，易患各种感染。 白血病的发生率较正常小儿增高10-30倍。,21-三体综合征的临床表现,染色体核型分析(karyotype analysis) 21-三体型 占 95%, 核型为 47 XX（或XY） +21 双亲细胞核型正常 易位型 占 3%4%, 如：46XX, -14, +t (14q；21q) 亲代中有14/21易位染色体携带者 嵌合型 占 1%, 患者体内有正常和21-三体两种细 胞系, 如核型为46XX/47XX，+21 关键区：21q22.2-22.3，50100个基因,21-三体综合征的诊断,21-三体综合征21三体型:47XY,+21,2
7、1-三体综合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q;21q）,21-三体综合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q;21q）,21-三体综合征的治疗 早期教育与训练 合理营养 合并症的治疗 如：先天性心脏病矫正术 抗感染,21-三体综合征的预后,13死于婴儿期，12患儿5岁前死亡，部分可以活到5060岁 死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白血病 与Alzheimer病有关，30岁后出现老年痴呆,21-三体综合征的遗传咨询,父母核型正常，再发风险同普通人群 个别21三体女性有生育能力，子代发病50 D/G易位，55为新生易位，45由亲代平衡易位而来,如45XX,-14,-21,+t
8、(14q;21q） GG易位大部分为新生易位，5为遗传。,21-三体综合征的预防,父母核型检查 孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，后者升高，风险增加。 产前检查：羊水穿刺取羊水细胞绒毛膜标本行核型分析,单基因病的遗传方式,孟德尔遗传 mendelian inheritance 常染色体隐性遗传 autosomal recessive inheritance 如: 苯丙酮尿症, 肝豆状核变性 常染色体显性遗传 autosomal dominant inheritance 如: 家族性高胆固醇血症 X-连锁隐性遗传 X-linked recessive
9、 inheritance 如: Duchenne肌营养不良 X-连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance 如: 抗维生素D性佝偻病 非孟德尔遗传,苯丙酮尿症 Phenylketonuria, PKU,苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸（苯丙氨酸）代谢障碍，呈常染色体隐性遗传。,爱尔兰 1/4404 德国 1/6971 美国 1/10059 日本 1/73000 我国 1/16500,PKU发病率,1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏 经典型PKU, 占95%以上 苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏 2. 四氢生物蝶呤代谢异常 异型PKU，占1%5% 6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶 三磷酸
10、鸟苷环化水解酶 蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶 二氢蝶啶还原酶,PKU的分型,经典型PKU的遗传特点,常染色体隐性遗传，我国人群杂合子占1/601/30。 致病基因位于染色体12q22-24，由13个外显子组成。 已报告的基因突变达400余种，基因型与人种、民族、临床表现有一定的关系。 突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。,病因 基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常 生化改变 正常 A B C D E 异常 A B C D E F 发病机理 1 有害中间代谢产物蓄积（A、B）如：PKU苯丙氨酸蓄积 2 旁路代谢物生成（F) 如：PKU苯丙酮酸 3 生理活性物质缺乏（C、D、E) 如：PKU多巴、肾上腺
11、素,遗传代谢病的病因、发病机理,蛋白质 苯丙氨酸羟化酶 四氢生物喋呤 苯丙氨酸 四氢生物蝶呤 酪氨酸 3,4二羟苯丙氨酸 苯丙酮酸 黑色素 多巴胺 苯乙酸 甲状腺素 去甲肾上腺素 苯乳酸 肾上腺素 0羟苯乙酸,经典型PKU的临床表现,*尿液、体液常有鼠尿味,*皮肤白皙、头发黄,*中度至极重度智力低下 近半数合并癫痫 精神行为异常: 烦躁、 易激惹、多动等,经典型PKU的临床表现,神经系统损害 智力损害（进行性）：生后3-6月出现，如不治疗将造成中度至极重度智力低下（mental retardation)； 近半数合并癫痫(epilepsy)； 精神行为异常: 烦躁、易激惹、多动等。 黑色素缺乏
12、: 皮肤白皙(fair skin) 、头发黄 (blond hair) ，虹膜颜色浅 尿液、体液常有鼠尿味 (mousy odor) 易合并湿疹、呕吐、腹泻。,蛋白质 色氨酸 五羟色胺 四氢生物蝶呤 二氢生物喋呤 苯丙氨酸 酪氨酸 3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素 多巴胺 苯乙酸 四氢生物蝶呤 二氢生物喋呤 甲状腺素 去甲肾上腺素 苯乳酸 6羟氧丙基四氢生物蝶呤 6乳酰生物蝶呤 生物蝶呤（尿） 肾上腺素 0羟苯乙酸 丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤（尿）,苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径,1.苯丙氨酸羟化酶，.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原
13、酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,异型PKU(BH4代谢异常)的临床表现,与经典型PKU相似 竖头不稳，肌张力增高，流涎，吞咽困难，肌阵挛发作 虽经低苯丙氨酸饮食治疗，神经系统症状仍继续进展,PKU的诊断,1、临床表现与体征 Mental retardation epilepsy Fair skin, blond hair Mousy odor,2、实验室检查 尿三氯化铁试验 Guthrie试验：枯草杆菌生长抑制试验 血尿氨基酸、有机酸测定：血苯丙氨酸测定, 典型多在20 mg/dl以上(正常2mg/dl) 基因诊断,3、辅助检查: 智力测验、EEG、头 颅CT、MRI
14、,4.经典型PKU诊断标准 生后周新生儿血清苯丙氨酸1.2mmol/L (20mg/dl) 尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高 口服苯丙氨酸100mg/kg后，血清酪氨酸不增高 生物喋呤正常,PKU的鉴别诊断 Deferential diagnosis for PKU,一、高苯丙氨酸血症 经典型PKU：苯丙氨酸羟化酶缺陷 持续性高苯丙氨酸血症：杂合子，酶活性降低，同工酶缺陷 一过性高苯丙氨酸血症：苯丙氨酸羟化酶成熟延迟，多见于早产儿 苯丙氨酸转氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸负荷后，血中酪氨酸不增加 异型PKU,蛋白质 色氨酸 五羟色胺 四氢生物蝶呤 二氢生物喋呤 苯丙氨酸 酪氨酸 3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素 多巴胺 苯乙酸 四氢生物蝶呤 二氢生物喋呤 甲状腺素 去甲肾上腺素 苯乳酸 6羟氧丙基四氢生物蝶呤 6乳酰生物蝶呤 生物蝶呤（尿） 肾上腺素 0羟
