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1、镰形细胞病&不稳定血红蛋白病,第三组：陈晨、胡凤姣、周鹏、张盼、朱秋韵、兰隆琴、严渝文,Company Logo,镰形细胞病概述,1、 病因病理,2、临床表现,3、实验室诊断,4、诊断标准,5、治疗,Company Logo,引言,1904年，镰刀红细胞最早在黑人中发现 1910年，Herrick首先报道1例，镰形细胞贫血患 者的临床表现，并描述细胞镰变及氧可 防止镰变 1949年，Panling等用电泳技术发现了镰形红细 胞内的HbS,并得出血红蛋白异常是在其 分子的蛋白质部分，从此创立了“分子 病”，成为世界上发现的第一个分子病,Company Logo,病因病理,镰形细胞病：又称血红蛋白
2、S病，其红细胞含有 HbS，包括杂合子状态、纯合子状 态以及HbS和其他异常血红蛋白双 重杂合子。,问题：1、什么是HbS?,2、如何理解杂合子状态、纯合子状态,Company Logo,病因病理,血红蛋白结构：,Company Logo,病因病理,遗传基础 常染色体显性遗传 1、纯合子状态 镰形细胞贫血，患者自父母各遗传一个异常基因 2、杂合子状态 镰形细胞性状，患者自父亲或者母亲继承了一个正常 基因和一个异常基因 3、HbS-地中海贫血 自父母一方继承HbS基因，从另一方继承了地中海 贫血基因,Company Logo,病因病理,问题：异常基因哪里出了什么问题？,Company Logo,
3、病因病理,分子病理：,Company Logo,病因病理,问题：正常红细胞如何形成镰形红细胞？,Company Logo,病因病理,镰形红细胞的形成： 由于链第6位疏水的缬氨酸取代了带电荷的谷氨酸，这种改变发生在血红蛋白分子的外周部分，改变了血红蛋白分子的外形和电荷，在低氧和低PH条件下，脱氧HbS相互聚集成液晶多聚体，这种多聚体由于HbS的链与邻近的链通过疏水链连接而非常稳定，其排列方向与细胞膜平行并与细胞膜紧密接触，当有足够多的多聚体形成时，红细胞变得细长而扭曲，由正常双凹圆盘变成刀形，这个过程称为镰变。,Company Logo,病因病理,问题：镰变的红细胞将给机体带来什么影响？,Com
4、pany Logo,病因病理,1、携氧能力降低，导致组织器官缺氧,2、红细胞僵硬、变形性低，通过微循环困难而产生血管外溶血（被肝脾破坏）或者直接在血管内被破坏,3、细胞变形性差，使血液粘滞性增高，血流缓慢，微循环灌注量减少，容易形成栓塞，继而造成组织坏死，缺氧酸中毒加重，使更多红细胞镰变，形成恶性循环。,发绀,贫血、黄疸、肝脾肿大,血管梗死、疼痛,Company Logo,病因病理,Company Logo,病因病理,Company Logo,临床表现,1、镰形细胞贫血 患者出生后半年内血红蛋白主要是HbF，故表现无异常。而后HbF逐渐被HbS替代，症状和体征逐渐出现。由于早年发病，患者多有生
5、长和发育不良，一般状况较差，易发生感染，尤其是肺炎链球菌感染，多数患者于7岁前死亡。 本病在病情稳定时，患者可有贫血和其他临床表现，在感染、缺氧、代谢性酸中毒等诱因，或者无明显诱因情况下，病情突然加重，称“镰形细胞危象”，可分为分为5型： 梗死型危象（常见）、再生障碍危象、溶血危象（不常见） 脾滞留危象、巨幼红细胞危象,Company Logo,临床表现,2、镰形细胞性状 患者平时无任何表现，但是在特殊缺氧情况下，如在非密闭舱在飞机上高空飞行旋行，全身麻醉，严重肺部感染等，其红细胞发生镰变而引起梗死，以脾和胃最常受累。,Company Logo,实验室检查,问题：我们可以进行哪些实验室检查？,
6、Company Logo,实验室检查,1、血象（血常规） 血红蛋白浓度在50100g/l，危象时更低，网织红细胞多升高在10%以上，再生障碍型危象时减低，血片上多可见多嗜性、嗜碱性点彩红细胞增多，可见大小不一、畸形、靶形及有核红细胞，可见豪焦小体，镰形细胞少见。白细胞计数及分类中性粒细胞计数常常增多并核左移,Company Logo,实验室检查,Company Logo,实验室检查,2、镰变试验,原理：在低氧张力的条件下，含有HbS的红细胞可以变为镰刀状。偏重亚硝酸钠加至血中后可以降低红细胞氧张力，在红细胞加入偏重亚硝酸钠可以将之密封，并连续观察，如出现镰状细胞即表明有HbS存在,操作,受检血
7、1滴,2%偏重亚硝酸钠 1滴,+,石蜡密封,37C放置15、30、60、120分钟以及24小时，观察有无镰状红细胞,同时做正常人血对照,Company Logo,实验室检查,3、骨髓象 除再生障碍型危象外，红系多显著增生，可出现巨幼 样改变 4、血清学 多有间接胆红素轻中度增高，溶血危象时明显增高， 血清游离血红蛋白升高，结合珠蛋白降低。 5、血红蛋白电泳 血红蛋白子PH8.6电泳时，HbS占80%以上， HbA2正常，HbF增多至25%，HbA缺如。 6、PCR,Company Logo,诊断标准,1、临床表现 （1）贫血、黄疸 （2）肝脾肿大 （3）发绀 2、实验室检验 （1）PH8.6T
8、EB醋酸纤维膜血红蛋白电泳可见异常区带 （2）血红蛋白含量减少，网织红细胞增高 （3）血红蛋白含量增高或正常 （4）红细胞大小不均，中央淡染区扩大，形态异常，有靶形红细胞,Company Logo,诊断标准,3、遗传 （1）纯合子：父母均为杂合子 （2）杂合子：父母之一为杂合子 4、不同类型异常血红蛋白特性与功能检验 （1）不稳定血红蛋白 1）热变性试验以及异丙醇试验阳性 2）有变性珠蛋白小体 （2）氧亲和力改变的血红蛋白 1）氧亲和力增高 2）氧亲和力减低,Company Logo,诊断标准,（3）血红蛋白M 1）有异常血红蛋白吸收光谱 2）高铁血红蛋白增高 （4）镰状细胞贫血 1）镰变试验
9、阳性 2）溶解度试验阳性 （5）潜隐性异常血红蛋白 1）PH8.6TEB醋酸纤维膜血红蛋白电泳未见异常区带 2）聚丙烯酰胺凝胶电泳可见异常肽链 3）等电聚焦电泳可见异常区带 4）高效液相层析分离出异常血红蛋白 5、蛋白质化学结构分析和基因分析,Company Logo,诊断标准,临床表现中的(1)/(2)+实验检查(1)与(2)(4)任意一项+遗传中任一项 血红蛋白类检查(1)(4)中任一项+实验室检查中第(1)项 或者血红蛋白类检查第(5)项2)4)中任一点+遗传中任一项，符合上述两项条件之一，均可诊断 但是要明确异常血红蛋白变异并得到国际公认必须做蛋白化学结构分析或者基因分析或者DNA碱基
10、序列分析。,41,Company Logo,治疗,目前上缺乏有效的治疗方法，主要是对症支持治疗，如吸氧、止痛，防止感染和血管栓塞,Company Logo,不稳定血红蛋白病概述,1、 概念,2、流行病学,3、病因病理,4、实验室诊断,5、诊断,Company Logo,不稳定血红蛋白,1、定义,由于或珠蛋白链氨基酸组成改变致使血红蛋白分子结构不稳定的异常血红蛋白称为不稳定血红蛋白，它引起的慢性溶血性贫血为不稳定血红蛋白病。目前已发现100余种不稳定血红蛋白，80%以上系链异常，余为链异常。,Company Logo,流行病学,2、流行病学 不稳定血红蛋白是较常见的异常血红蛋白，至1993年，全
11、世界已发现不稳定血红蛋白170多种，以后又陆续有新的类型的报道。我国至少已发现10余种，但多数不稳定血红蛋白并无临床表现。,Company Logo,病因病理,血红蛋白结构：,Company Logo,病因病理,导致血红蛋白稳定性降低原因,（1）疏水氨基酸被置换，使水进入血红蛋白,（2）在螺旋段上的氨基酸发生替代,（3）亚单位接触面上的氨基酸发生替换，使亚单位 解离,（4）氨基酸缺失,Company Logo,病因病理,高铁血红素 高铁血红蛋白 血红素 红细胞变形性降低 不稳定 血红蛋白 （降解） 珠蛋白 （沉淀） 珠蛋白小体（被吞噬） 球形红细胞 （红细胞变形性降低）,Company Log
12、o,临床表现,1.患病者面色苍白，半数左右有黄疸及肝、脾肿大，继发性者有原发疾病表现。还可能出现急性溶血，休克，血红蛋白尿，少尿等现象。 2.患病者周围血片红细胞呈小球型，表面凹凸不平，可见红细胞自身凝集、碎片，偶见红细胞被吞噬现象，常见有核和嗜多色性红细胞。 3.红细胞疾病轻者可无症状，但在服用某些药物、氧化剂、感染而诱发溶血；重者可有贫血、黄疸、肝脾肿大； 4. 部分类型可伴有紫绀。,Company Logo,实验室检查,1.血象和骨髓象,2.红细胞渗透脆性,3.珠蛋白小体生成试验,4.热变性试验和异丙醇试验,5.血红蛋白电泳,6.高铁血红蛋白测定,7.血红蛋白一级结构分析,Company
13、 Logo,1、血象和骨髓象 血片中可见红细胞大小不均及中心浅染区扩大，多嗜性及点彩红细胞易见，溶血严重时可见形态不规则红细胞和小球形红细胞。骨髓中红系过度增生，粒红比减小或倒置，易见点彩红细胞。,返回,Company Logo,2、红细胞渗透脆性试验,返回,球形红细胞明显增多时，可轻度降低，红细胞在血清中温育后溶血增加，加葡萄糖可部分纠正，红细胞寿命常缩短。,Company Logo,Diagram,3、珠蛋白小体生成试验 原理：不稳定血红蛋白是由于珠蛋白分子中某个肽链合成减少或氨基酸被取代或者丢失造成性质不稳定血红蛋白。这些不稳定血红蛋白与煌焦油蓝共同温育后，可以形成变性珠蛋白小体，贴于红
14、细胞膜上，简称红细胞包涵体。,Company Logo,计数500个红细胞，记录出现成蓝色球形，折光小体的红细胞数目，将此记录的数值除以500为变性珠蛋白小体的百分比，正常人小于1%,返回,Company Logo,实验室诊断,4、热变性试验&异丙醇试验 热变性试验原理：不稳定血红蛋白可以在红细胞内沉淀变性，在体外将不稳定血红蛋白溶液加热后可促使其沉淀，由加温后血红蛋白溶液浓度的减低可计算出被沉淀的不稳定血红蛋白含量,异丙醇试验原理：不稳定血红蛋白较正常血红蛋白更容易裂解，在异丙醇这种能降低血红蛋白分子内部氢键的非极性溶剂中，不稳定血红蛋白更快沉淀。,这是不稳定血红蛋白病的两个特异性筛选试验，大多不稳定血红蛋白病患者呈阳性。异丙醇试验灵敏度更高，但热变性试验特异性强，二者均需做正常对照。,返回,Company Logo,诊断,1.有遗传因素，父母可为杂合子； 2.血红蛋白电泳可发现异常区带； 3.慢性溶血性贫血，网织红细胞增多，红细胞大小不均，有异形及靶形红细胞； 4.热变性试验及异丙醇试验阳性； 5.血片中可见变性珠蛋白小体； 6.弄清病因，清除病因，如疟疾引起的红细胞破坏需待根治疟疾后才能纠正； 7.诊断诱因，去除诱因：如冷抗体型AIHA病人应特别注意防寒保暖。,诊断标准,Thank You !,
