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1、,第二篇 药物制剂的基础理论,第八章 药物溶液的形成理论,内 容 提 要,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。 因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标。 结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。,药物溶液的制剂有注射剂； 内服的有合剂(mixtures)、芳香水剂(aromic waters)、
2、糖浆剂(syrups)、溶液剂(solutions)和醑剂(spirits)等； 外用的有洗剂(lotions)、搽剂(liniments)、灌肠剂(enemas)、含漱剂(gargarisms)、滴耳剂(ear drops)、滴鼻剂(nose drops)和溶液剂(solutions)等； 另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射剂等代血浆制剂；缔合胶体溶液是表面活性剂药物溶液，如氯己定溶液等。,第一节 药用溶剂的种类与性质,一、药用溶剂的种类 （一）水溶剂 水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因此水溶性药物多制备成水溶液。 （二）非水溶剂 药物在水中难溶，选择
3、适量的非水溶剂，可以增大药物的溶解度。,1.醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。 2.二氧戊环类 如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。 3.醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。 4.酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。,5.酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯
4、等。 6.植物油类 如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。 7.亚砜类 如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。,二、药用溶剂的性质,溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数的大小来衡量。 （一）介电常数(dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得，是个无因次的数值，如式(8-1)所示。, c/c0 (8-1),式中，C0在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近于1。常用溶剂的介电常数数据如
5、表8-1，介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。如表8-2。,表8-1 一些溶剂的介电常数（20）,溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能，如表8-2。,表8-2 物质的溶解性与溶剂介电常数,(二)溶解度参数(solubility parameter),溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数i可用式(8-2)表示。 (8-2),式中，Ui分子间的内聚能；Vi物
6、质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得，即， 因此， (8-3) 式中，Vi物质在液态时T温度下的摩尔体积；Hv摩尔气化热；R摩尔气体常数；T热力学温度。,例如 求25时水的溶解度参数。 测知 H2O气化热Hv=43932J/mol， =18.01cm3 则,一些溶剂与药物的溶解度参数如表8-3，8-4。,表8-3 一些液体的摩尔体积与溶解度参数1,乙醇,甲醇,乙醇,甲醇,表8-4 一些药物的摩尔体积与溶解度参数,生物膜的脂层的平均值为17.802.11，此值与正己烷的=14.93和十六烷的=16.36较接近，整个膜的平均值为21.070.82，很接近正辛醇的
7、=21.07。因此，正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。 由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的值越接近，它们越易互溶。若两组分间不形成氢键，也无其它复杂的相互作用，则二者的溶解度参数相等时，可形成理想溶液。有关溶解度参数可参考文献 2, 3。,第二节 药物溶解度与溶出速度,药物的溶解度直接影响药物的吸收与药物在体内的生物利用度，是制备药物制剂时应首先掌握的信息。 一、药物的溶解度 （一）药物溶解度的表示方法 溶解度（solubility）是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或1
8、00ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表示。,例如咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；极微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。,（二）溶解度的测定方法,
9、药物溶解度的测定10有分析法和定组成法。药物溶解度的数值多是平衡溶解度（equilibrium solubility）或称表观溶解度（apparent solubility），因为在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物更是这样，所以不同于药物的特性溶解度（intrinsic solubility）。 1.药物的特性溶解度测定法 药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。 假设某药物在0.1mol/L NaOH水溶液中的溶解度约为
10、1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,图8-1 特性溶解度测定曲线 图8-1直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应
11、。,测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。 2药物的平衡溶解度测定法 药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，如图8-2，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,图8-2 平衡溶解度测定曲线,（三）影响药物溶解度的因素,1.药物溶解度与分子结构 药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的分子间作用力相
12、互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大。又从实验中得出：“结构相似物质易互溶”。 氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。,2.药物分子的溶剂化作用与水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般单
13、价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度，如表8-5。,表8-5 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响,括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型,3药物的多晶型与粒子的大小,(1) 多晶型影响11 多晶型现象在有机药物中广泛存在，同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型（polymorphism）。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2有三种晶型在水中溶解度分别为：型60mg/L；型80mg/L；型120mg/L。 无定型（amorphous forms）为无
14、结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。,假多晶型（pseudopolymorphism）药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水即为水合物。溶剂化物与非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性质不同，这是因为结晶结构的改变影响晶格能所致。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物溶剂化物的顺序排列。例如导眠能无水物溶解度为40mg/100ml，而水化物为26mg/100ml。又如醋酸氟氢可的松的正戊醇化物溶解度比非溶剂化物提高5倍。其它药
15、物的溶剂化物影响见表8-5。,(2) 粒子大小的影响 对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对难溶性药物的溶解度，当粒子大小在r=0.1nm100nm时与粒子大小有关，但粒子半径大于2000nm时对溶解度无影响。在一定温度下，难溶性药物的溶解度，可用热力学的方法导出与粒子大小的定量关系式，Ostwald-Freundlich方程：,(8-4),式中，S1和S2粒子半径为r1和r2时的溶解度；固体药物的密度；固体药物与液态溶剂之间的界面张力；M药物的分子量；R摩尔气体常数；T热力学温度。,（8-4）式表示溶解度与粒子大小的关系，因为0，所以当r1r2时，必然S2S1，说明小粒子具有较大的溶
16、解度。 例如硫酸钙在25水中，当r2000nm时，溶解度为15.33mmol/L；当r=300nm时，溶解度为18.2mmol/L。,4温度的影响 温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：,（8-5）,式中，S1、S2分别在温度T1和T2下的溶解度；Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。 若已知溶解焓Hs与某一温度下的溶解度S1，则可由（8-5）式求得T2下的溶解度S2。,5pH与同离子效应 (1) pH影响 多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中溶解度受pH影响很大。 对于弱酸性药物，若已知pKa和S0，由（8-8）即可计算在任何pH下的表观溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。,(8-6),例如磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3
