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1、原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤,复旦大学附属肿瘤医院化疗科 洪小南,原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤,原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL） 属结外病变 指原发在中枢神经系统的恶性淋巴瘤，包括脑、脑膜、脊髓 、眼,原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤,眼是脑的直接延伸。 原发在眼，50%-80% 数年后发展为脑淋巴瘤 PCNSL 20%发生眼球侵犯。主要球内：玻璃体，视网膜，脉络膜，眼神经，可单侧起病，发展成双侧病变。,原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤,PCNSL以往少见 从1973年到1984年增加了3倍 1995到1999
2、年发病统计，PCNSL占所有脑肿瘤的2.7% 近年来发病率趋于平稳或略有下降,原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤,1。发病率的明显增加与人类HIV感染增加呈正相关。HIV感染者的PCNSL发生率的危险较正常人群高3600倍。随着HIV感染的有效治疗，PCNSL的发病率已明显下降。 2。HIV阴性的PCNSL患者的增加，可能存在其他因素，例如65岁老年人在人群中的比例的增加等。,AIDS相关的NHL（ARL）,40% HIV感染者最终患恶性肿瘤。 AIDS 发生NHL的危险性是正常人群 100倍。 ARL病因不明。 HIV感染相关。与其他免疫缺陷相关的NHL相似。 其他免疫缺陷病：先天性免疫缺陷病 自
3、身免疫紊乱 脏器移植后免疫抑制剂,AIDS相关的NHL（ARL）,HIV感染：CD4+ T细胞功能和量改变。 EB，HIV病毒，有丝分裂素对B淋巴细胞慢性刺激， B淋巴细胞持续扩增。淋巴组织过度增生。 ARL免疫球蛋白基因重排和过度表达。 AIDS相关伯基特 基因易位t(8;14),t(8;22),t(8;2) AIDS相关弥漫大B 分子学改变Bcl-6突变。小无裂伯基特 P53突变或缺失。伯基特 有ras突变。,AIDS相关的NHL（ARL）,ARL 80%-90%中高度B细胞NHL。（免疫母，大细胞，伯基特） WHO： 非免疫缺陷：伯基特，弥漫大B，MALT结外边缘区B细胞，外周T，经典H
4、L。 免疫缺陷：B细胞 HIV感染特有：原发渗出性NHL，口腔浆母细胞性NHL。,AIDS相关的NHL（ARL）,ARL临床特点 “B”症状多，80%-90% 结外病变， 就诊时CNS，胃肠道，骨髓，肝 强调腰穿，CSF检查,AIDS相关的NHL（ARL）,ARL预后因素 KPS35岁,AIDS相关的NHL（ARL）,近年来疗效提高 初治：减量M-BACOD 不良反应小 HAART（highly active antiretroviral therapy) + 化疗增加生存，免疫功能改善，CD4+细胞数增加。 支持治疗，护理 复发耐药：大剂量+PBPCT提高疗效,PCNSL的病理学,确诊有赖于
5、病理组织学，大体标本可通过针芯穿刺活检、切开活检或切除活检取得。 影响诊断的可靠性因素： 细针穿刺或脑脊液脱落细胞检查即细胞病理学诊断，因细胞量少，无组织结构，诊断有局限性。 PCNSL常有颅压增高表现，确诊前已应用肾上腺皮质激素，使肿瘤细胞调亡，肿瘤细胞结构改变，增加诊断的困难性。,PCNSL的病理学,主要病理亚型：弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL），约占90%。 PCNSL的弥漫性大B细胞淋巴瘤常由免疫母细胞或中心母细胞组成，典型表现是肿瘤细胞集聚在脑血管的周围。 其他亚型有低度恶性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤。,PCN
6、SL的病理学,PCNSL表现为异质性，有不同病理类型，不同累及部位，不同临床表现，不同预后。 B细胞来源的PCNSL的CD20和CD79a阳性，有单株免疫球蛋白（IgM）升高。 HIV阳性和器官移植后发生的PCNSL：EB病毒膜蛋白或EB核抗原阳性。 BCL-6过度表达的预后较BCL-6阴性好，中位生存分别为101.0个月和14.7个月。,临床表现,根据PCNSL患者是否有免疫缺陷分为有免疫活性和免疫缺陷，此二类表现不同： 男女比例：有免疫活性组为1.351 免疫缺陷组为7.381 发病高峰：有免疫活性组为57岁 免疫缺陷组为3135岁 典型的PCNSL常首先有神经系统的症状和体征 B症状（发
7、热，盗汗，体重减轻）较少见,临床表现,Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的临床表现：神经系统的缺失70% 神经精神症状43% 颅压增高33% 癫痫14% 诊断时41%有脑膜病变者，大部分无症状。,临床表现,Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的临床表现：眼部症状4%。 诊断时有眼部病变者，大多数双眼病变。 有飞蚊症，视力模糊，视力急剧下降，红眼，疼痛等。,诊断,（一）常规检查项目： 血常规 生化检查， 增强CT：胸，腹，盆腔（约有8%的PCNSL发现有隐匿的中枢神经系统外的病变） 骨髓涂片+活检 有条件的患者做PET/CT 男性患者应体检和睪丸B超检查,诊断,
8、（二）神经系统检查： 脑脊液（CSF）：常规生化，LDH，脱落细胞，有条件应做流式细胞仪，PCR 免疫球蛋白基因重组 脑增强CT 脊髓MRI 整套眼部检查，包括裂隙灯检查,诊断,（三）对特殊检查的评价 .MRI：增强MRI是最好的影象学检查方法。既可作为诊断的手段，亦可有助于手术方案的选择。 不同类型表现： 有免疫反应，大部分表现为单个的实质性占位。少数为多发的小占位或弥漫浸润性病变。病变位于大脑半球，特别是脑室周围的灰质区和胼胝体较多见。 免疫缺陷大多表现为多发病灶，坏死，环形增强，外周有明显水肿，Virchow Robin隙增强是高度特异性的征象。,诊断,.脑脊液：疑有PCNSL时应先做腰
9、穿，颅压增高是腰穿的相对禁忌症。 CSF常规：细胞计数，蛋白质，糖， 细胞学检查；有条件应行流式细胞仪检查 PCR： EBV-DNA 免疫球蛋白基因重排。 PCNSL的CSF常有细胞数增加，蛋白增高，LDH增高，糖降低。在有免疫反应的病人中细胞学检查正常占-，CSF中见核大，染色质粗的多形性细胞。多次行细胞学检查可增加阳性率。,预后因素,国际结外淋巴瘤研究组（International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG） 预后差的因素为：年龄60岁 ECOG1 LDH升高 CSF中蛋白增高 肿瘤位于脑深部 预后差的因素： 0-1, 2-3, 4-5
10、PCNSL2年生存率：80%、48%、15%,治疗,手术：疑PCNSL的病人应活检，但手术范围不宜大，PCNSL常常是多发病灶，病灶深，彻底手术切除较困难，往往损伤眼，脑膜，脑实质。 单纯手术活检后的生存约14个月。 放疗：应全颅放疗，单纯放疗有效率90%，中位生存期12.2个月。61%的复发发生在放射野中，有放射相关的延迟性神经系统损伤。,治疗,化疗： 常用的药物：MTX，Ara-c，IFO，CTX，Pred，VCR 最有效的药物：大剂量MTX。单药 8g/m2,有效率30%-100%，CR52%，无进展生存12.8个月，中位生存55.4个月，毒性能耐受。 与其他药物联合，有效率70%-94
11、%。65例未经放疗PCNSL，用大剂量MTX，联合Ara-c，CTX, Pred, 长春碱，有效率71%，其中CR 61%，中位TTP 21个月，中位生存50个月， 9%治疗相关死亡。不良反应发生率联合化疗比单药MTX高。,治疗,多学科综合治疗 PCNSL的综合治疗主要是放疗加化疗。 目的：提高有效率，减少不良反应，延长生存。 早期研究采用的化疗方案对其他类型NHL有效，但PCNSL未见同样的结果，主要是脑中浓度不高。 含MTX的方案加全颅放疗有效率50%，2年生存率43%-73%。,治疗,（1） 国外最常用的综合治疗方案： MTX 2.5g/m2，VCR，PCB，IV MTX 12mg脑室内
12、注射 全颅照45GY，照射后大剂量Ara-c 98例，总有效率94%，其中CR 58%， 中位PFS 24个月，中位生存36.9个月， 15%神经毒性，8例死亡。,治疗,(2) MBVP方案： MTX 3g/m2，d1,15， VM26,100mg/m2，d2,3， BCNU 100mg/m2，d4， 甲强龙60mg/m2,d1-5, MTX鞘内15mg, Ara-c鞘内40mg, 全颅照40GY 总有效率81%，中位生存46个月，治疗相关死亡10%。,治疗,(3) 大剂量化疗加造血干细胞移植 目前资料未见益处 大剂量化疗加造血干细胞移植作为挽救治疗，10例病人全部有效，复发后中位生存24个月，治疗相关的不良反应较大。,治疗,其他挽救方案：含美罗华方案 CCNUPCBVCR 含拓扑替康等 病例数 727 有效率25%92% 中位生存3.5个月到91个月,结语,PCNSL是一类发生在中枢神经系统的恶性淋巴瘤，病因不同，病理类型不同，表现为异质性，治疗效果仍欠佳，还有许多需要探讨的问题; 1.对其他部位NHL有效的新药是否也有效 2.全颅加全脊髓放疗的价值 3.免疫治疗的地位,
