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1、,第三十一章 甲状腺激素与抗甲状腺药,甲状腺激素包括四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyroinie,T4;甲状腺素,thyroxine）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine,T3;碘甲腺胺酸）。T3是甲状腺激素主要生理活性物质。其活性约为T4的4倍，但甲状腺分泌T4的量较T3多。,【甲状腺激素的生物合成、分泌与调节】,.碘的摄取 血液中碘被甲状腺细胞膜上的碘泵主动摄取，正常时甲状腺细胞内为血浆中-浓度的倍，腺泡受刺激时，可大于倍。转运系统受促甲状腺素(thyrotropin,TSH)刺激和受自控调节机制控制。当甲状腺内-少时，摄取会增加；反之，则减少。,、合成,-在甲状
2、腺过氧化物酶作用下，被氧化成较高氧化态的活性碘(I0或I+),随即碘化甲状腺球蛋白(TG)上的酪氨酸,使成为一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT). MIT+DIT=T3（由过氧化酶催化）， 2DIT=T4（由过氧化酶催化）。 T3和T4留在TG上贮存在腺泡腔内胶质中。正常时，合成的T4量多于T3量，当体内I -少时，T3形成会增多，使甲状腺素活性维持平衡。,3、释放,腺泡内胶体由细胞顶膜部位被胞饮入细胞后，与溶酶体融合。在蛋白水解酶作用下，裂解出T3和T4，经基底膜入血循环。,4、调节,受下丘脑-垂体前叶-甲状腺轴调节。下丘脑分泌促甲状腺素释放激素（thyrotropin releasi
3、ng hormone,TRH)，顺血流入垂体前叶，与腺细胞膜上特异受体结合，引起TSH分泌增加，从而促进甲状腺功能，使血中T3、T4浓度升高，而血中的T3、T4又对TRH和TSH的产生有负反馈作用。 人体每天需摄入约150g碘以供合成甲状腺素。碘摄入减少导致激素产生减少，引起TSH分泌增加，长时间缺碘导致TSH过度分泌，最终产生甲状腺肥大。,甲状腺激素,甲状腺激素是促进机体生长、发育和成熟的重要激素。 缺乏此激素，儿童会患呆小病（cretinism)，成人会出现粘液性水肿(myxedema)。 过多则会发生甲状腺功能亢进症。,甲状腺激素的作用：,1、促进代谢 对糖代谢，T3、T4能促进单糖的吸
4、收，增加糖原分解和糖的氧化利用，使血糖不变或略增。 对脂肪代谢，可加速脂肪分解，促进胆固醇氧化，使血清胆固醇下降。 对蛋白质代谢，正常量使蛋白质合成增加，促进生长发育，大剂量反而会促进蛋白质分解。,甲状腺激素的作用：,T3、T4亦与水盐代谢有关。甲状腺功能低下者Na、Cl-潴留，细胞间液增加，大量粘蛋白沉积于皮下组织，产生粘液性水肿。同时使代谢障碍，促红细胞生成素分泌减少，骨髓生成红细胞减少，引起贫血。 在能量代谢方面，T3、T4使细胞生物氧化率增加，产热与氧耗增加，产生CO2增加，基础代谢率上升。,甲状腺激素的作用：,2、促进生长发育 T3、T4可促进中枢神经系统和长骨的发育。缺少甲状腺激素
5、造成的呆少病人，表现为身材矮小，肢体粗矮，智力愚笨。 3、神经系统 促进正常功能，提高神经兴奋性。 4、心脏 有类似肾上腺素的作用，使心率加快，血压上升，心输出量和心脏耗氧量增加等。 有产生心房颤动等心律失常的倾向。,【作用机制】,甲状腺激素的作用主要由其特异性的核内受体介导。T3与高亲和力的核受体结合，然后与特异性基因的启动/调节区内的特异性DNA序列结合，调节基因转录，影响其蛋白质结合，从而产生作用。T4与这些受体的亲和力比T3低得多，它主要起激素原的作用，其作用比T3弱。,【作用机制】,除了核受体介导作用外，甲状腺激素尚有几个非基因的作用，如与膜上受体结合，促使葡萄糖和氨基酸进入膜内；又
6、如与线粒体受体结合，影响能量代谢，间接影响蛋白质合成。此外，T3还可直接激活膜Na+ ，K+-ATP酶，增加Na+和K+转运以及氧的利用。,【用途】,主要用于替代疗法，需终身治疗。 1、呆小病 应尽早诊治，发育仍可正常；否则即使躯体发育正常，智力仍然低下。 2、粘液性水肿 剂量大小依据病情轻重和病程长短而定。服甲状腺片由小量开始，逐渐增至足量。一般能消除浮肿、缓脉、困倦、低体温和肌无力等症状。对粘液性水肿昏迷者，可立即静注左旋甲状腺素（L-T4）钠盐0.1mg，或左旋三碘甲状腺原氨酸（L-T3） 2060g，68h一次，待病人清醒后改口服。,【用途】,3、单纯性甲状腺肿 缺碘者应补碘。无明显原
7、因者可给予适量甲状腺片，以补充内源性T3、T4不足，并可抑制TSH的过多分泌，缓解甲状腺组织增生肥大。,【不良反应】,过量可引起甲状腺功能亢进症状。老年和心脏病者可发生心绞痛和心力衰竭。一旦发生应立即停药，至少一周后再从小量开始用药。,第二节 抗甲状腺素药,一、硫脲类(thioureas) 包括两类：硫氧嘧啶类：如甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑类：如甲巯咪唑；他巴唑和卡比马唑（甲亢平）,【作用】,硫脲类药物能与甲状腺内的过氧化物酶结合而使之失活，从而使I-不能被氧化成活性碘，酪氨酸不能被碘化成一碘酪氨酸和二碘酪氨酸，且使MIT和DIT不能缩合成T3和T4。 由于这类药物只影响合成，不影响释放，需待
8、腺泡内T3、T4耗竭后，才呈现作用，故显效慢。一般服药12周后开始减轻症状，13月才能消除症状。,【作用】,T3、T4的减少，可反馈引起TSH增加，因此，用药后期可使甲状腺细胞和血管增生肿大。丙硫氧嘧啶还可抑制T4在外周组织脱碘成T3，有利于甲状腺危象的治疗，甲巯咪唑则无此效应。,【用途】,1、甲状腺功能的亢进的内科治疗 适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。开始给大剂量，症状缓解后改用维持量，疗程12年。 2、甲状腺功能亢进的手术前准备 术前给予硫脲类，使甲状腺功能恢复或接近正常，可减少麻醉药的剂量和术后并发症，防止术后发生甲状腺危象。术前2周，同时合用大剂量碘，可使腺体缩小，变硬，减少手术
9、中出血。,【用途】,3、甲状腺危象的综合治疗 应用大剂量硫脲类作辅助治疗,【药动学】,【不良反应】,丙硫氧嘧啶和如甲巯咪唑的不良反应率较低，分别为3%和7%，常见有皮疹、头痛、眩晕、淋巴结肿大、药热、关节痛等。粒细胞下降为最重要的不良反应，但发生率仅为0.2%1.2%，及时停药可逆转。此外，黄疸和中毒性肝炎亦有发生，故久服者应定期检查血象及肝功能，本类药物慎用于孕妇，禁用于乳母，以免经胎盘和乳汁影响婴儿。,【药物相互作用】,硫脲类可使口服抗凝药抗凝作用加强。磺胺类、磺酰脲类、对氨水杨酸、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉唑林、维生素B12等都有抑制甲状腺功能和引起甲状腺肿大的作用，故
10、合用本类药时须注意。,二、碘及碘化物,（一）复方碘溶液（lugols solution)、碘化钾、碘化钠,【作用及用途】,碘及碘化物可因剂量不同而产生不同作用。 1、单纯性甲状腺肿 用小剂量，可在食盐中加入1/1041/105的碘化钾或碘化钠有效地防止发病。 2、甲状腺功能亢进手术前准备 先用硫脲类控制症状，再在术前2周用大剂量碘使腺体缩小变硬，以纠正硫脲类所引起的甲状腺组织增生、变软和充血，以利进行手术。 3、甲状腺危象 用大剂量碘，同时合用硫脲类和其他综合措施。,【不良反应】,少数人可发生过敏，引起血管神经性水肿，如上呼吸道粘膜充血，甚至喉头严重水肿。 较长期应用可引起慢性碘中毒，表现为口
11、腔有铜臭味、喉部烧灼感、唾液分泌增多、鼻炎、眼炎等。I-从腺体中排泄可引起局部刺激症状。 I- 可经胎盘和乳汁排出，引起新生儿甲状腺肿，孕妇和乳母应慎用。,【放射性碘】,临床用Na131I。131I的t1/2为8.1天，56天内其放射性消除99%以上。131I经甲状腺摄取后，在腺泡中放出射线，其中99%为射线，射程约2mm，增生的甲状腺细胞对其敏感，而对其周围组织操作很少。因此其作用类似于手术切除部分甲状腺。,临床应用,临床可用于不适合手术的甲状腺功能亢进者，或手术后复发及硫脲类无效或过敏的甲亢者，也可用于控制甲状腺癌的发展。此外，131I可用于检查甲状腺摄取碘功能。,不良反应与注意事项,本品
12、剂量较难掌握，易用量过大而致甲状腺功能低下，使用中应严格掌握剂量和注意观察不良反应。白细胞低下者、孕妇和乳母或严重肝、肾功能不全者禁用。,三、受体阻断药,主要用其阻断作用控制甲状腺功能亢进者的交感-肾上腺系统兴奋症状，也能适当减少甲状腺激素的分泌。,第三十二章 胰岛素及口服降血 糖药,胰岛素和口服降糖药是临床常用的治疗糖尿病的药物。 胰岛是胰腺腺泡之间存在的散在的细胞集团，约占胰腺总体的1%2%，内含4种细胞，各自分泌不同和激素，其中A细胞分泌胰高血糖素，B细胞分泌胰岛素，D细胞分泌生长抑素，PP细胞分泌胰多肽，其中以胰岛素和胰高血糖素为主。它们共同调节和维持血糖水平。,糖尿病的分型,糖尿病是
13、一种以糖代谢紊乱为主要症状群的代谢内分泌疾病，可分为二种类型：型（胰岛依赖型 ，insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）为胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效。型（非胰岛依赖型，noninsulin- ,NIDDM），多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20%30%病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。,第一节 胰岛素,胰岛素是一种小分子蛋白质，由51个氨基酸残基排列成A、B两肽链，中间有二硫键连接组成。人胰岛素分子量为5808。它是由前体物质胰岛素原裂解去C肽而来。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。,胰岛素
14、,现已有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。此外，人胰岛素亦可用半合成法制得，即用酶或微生物选择性地使猪胰岛素B链第30位上丙氨酸用苏氨酸取代。,【作用1、糖代谢】,加速全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，使血糖降低。 （1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）对葡萄糖的转运，促进葡萄糖通过细胞膜，增加外周组织对糖的摄取。 （2）促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解,【作用1、糖代谢】,（3）促进肝、肌肉等器官的糖原合成 （4）促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸。 （5）抑制糖异生：胰岛素能拮抗胰高血糖素，肾上腺素及糖皮质激
15、素的糖异生作用。胰岛素对糖异生过程中的关键酶，如葡萄糖6-磷酸酶、果糖1，6-二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羟激酶和丙酸羟化酶有阻抑作用，使葡萄糖的异生减少。,【作用1、糖代谢】,总之，胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，当胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值（160mg%）时，就会发生尿糖,作用-2、脂肪代谢,抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素和高血糖素的脂肪分解作用，使脂肪分解减慢；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪合成和甘油三酯形成，促进肝脏等的脂肪生成。,作用-3、蛋白代谢及其它,3、蛋白质代谢 胰岛素能促进肌肉细胞对氨基酸的摄取，促进蛋白质合成中的转录和翻译，增进蛋白质合成，
16、抑制蛋白质分解和肝脏的氨基酸氧化。 4、促进K+进入细胞，故有降血K+作用。 5、长时间作用,【作用机制】,胰岛素靠与特异性受体结合而产生作用。肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶组织。胰岛素受体是大的跨膜糖蛋白复合物（约400kDa），由两个亚基和两个亚基经二硫键连接组成。亚基完全裸露在细胞膜外，各携带一个胰岛素结合部位。亚单位是带有酪氨酸蛋白质激酶（TPK）的跨膜 蛋白，胰岛素与其受体的亚其结合后迅速引起亚基的自身磷酸化，进而激活亚基上的TPK。由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生生物效应。,【药动学】,口服无效。皮下注射吸收迅速，但作用快慢与持续时间长短有差异，其起效为0.51h，15h作用达峰，持续58h。血浆蛋白率为1%10%，主要在肝、肾被谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，使A、B二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。静注作用出现快，但消失亦快，血浆t1/29min。,【用途】,1、糖尿病 胰岛素可用于治疗
