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1、第20章 解热镇痛抗炎药 Chapter 20 Antipyretic and Analgesic Drugs,是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。其抗炎作用机制与糖皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDS）。,解热镇痛抗炎药 ?,（一）解热作用,【特点】 1.降低发热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪使下丘脑体温调节中枢的调节功能失灵，在物理降温配合下，可降低高热和正常体温。 2.作用部位在中枢。抑制下丘脑体温调节中枢PG的生物合成，调定点复原，体温恢复至正常。,共同
2、的药理作用 解热、镇痛和抗炎作用。,解热镇痛药的解热机制,发热 当外热原(微生物、内毒素等)进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素-1）作用于下丘脑前部 PG合成与释放 刺激体温调节中枢调定点上移体温。,3.机理：抑制中枢环加氧酶(COX),使PG合成减少，调定点复原，从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。,发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于体温过高会消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症治疗有时非常必要。对小儿、年老体弱慎防虚脱。,(二）镇痛作用,【特点】 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、
3、剧痛无效。 2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。 3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用部位主要在外周。,痛觉的产生及镇痛药的作用环节,组织损伤炎症刺激,致炎致痛物质（K+、H+、Ca+、BK ）释放,痛觉增敏物质（PG）释放,刺激感觉神经末梢,疼痛,伤害性 刺激,（压、烫、扎、割）,（钝痛）,（-）,（-）,（锐痛）,（三）抗炎、抗风湿作用,除苯胺类外，都可以控制风湿、类风湿病的症状，但不能根治，也不能控制并发症。,机理 抑制环加氧酶（COX）PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。 PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。,20世纪90年代发现COX有两种同工酶
4、，简称COX-1与COX-2，两者活性相同但氨基酸组成不同。 COX-1存在于血管、胃和肾等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应，主要为结构酶。 COX-2则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生，主要为诱导酶。,认为解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX-2、使PG合成减少有关。,分类,1. 水杨酸类，阿司匹林； 2. 苯胺类，对乙酰氨基酚； 3. 吲哚类，吲哚美辛； 4. 芳基乙酸类，双氯酚酸； 5. 芳基丙酸类，布洛芬； 6. 烯醇酸类，吡罗昔康； 7. 吡唑酮类，保泰松； 8. 烷酮类，萘丁美酮； 9. 异丁芬酸类，舒林酸。,非选择性环氧酶抑制药,选择性环氧酶抑制药,塞来昔布，罗
5、非昔布，尼美舒利,一、水杨酸类,阿斯匹林（Aspirin，乙酰水杨酸）,【体内过程】,1.口服易吸收，吸收度和溶解度与胃肠pH有关。与血浆蛋白结合率高达80%90%。 2.主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）结合，由肾排泄；,在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出减少。,3.可通过血脑屏障及胎盘屏障； 4.尿液的pH变化对其排泄影响大。,【药理作用】,1.解热、镇痛,有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC），用于头痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛经及感冒发热等。,抗炎、抗风湿作用较强，且随剂量增加而增强。 用于风湿性及类风湿性关节炎
6、。 应根据患者用药后的反应及监测患者血药浓度确定给药剂量及给药间隔时间。 血药浓度比一般解热镇痛用量大12 倍。,2抗炎抗风湿,3抗血栓形成（小剂量）,机理 抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。 主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。,阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制 图解,阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2 是TXA2的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。 故防止血栓形成宜采用小剂量（40-80mg/日）；治疗缺血性心脏病（心梗）及和冠心病。,【不良反应】,1. 胃肠道反应：最常见
7、。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。,原因：口服可直接刺激胃粘膜；血浓度高则兴奋 CTZ（chemoreceptor trigger zone）；抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。,2. 凝血障碍：加重出血倾向，出血时间延长，用VitK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。,措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。,3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。 某些可诱发哮喘-阿斯匹林哮喘。 因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。,4瑞夷综合征：见于极少数患病毒性感染伴有
8、发热的儿童，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状，以肝衰竭合并脑病为突出表现。 用对乙酰氨基酚代替。,5.水杨酸反应（5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。,停药，静脉注射碳酸氢钠加速水杨酸排泄。,1. 与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血； 2. 与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；,【药物相互作用】,3. 与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。 4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。,对乙酰氨基酚（
9、acetaminophen， 扑热息痛、醋氨酚）,对乙酰氨基酚为非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性大（肾脏及血红蛋白），已不单用。,（二）苯胺类,特点 1. 抗炎、抗风湿作用极弱； 2.解热镇痛作用和阿斯匹林相当， 常用于感冒发热、头痛等；,3.胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小； 4.过量（成人1次1015g）急性中毒可致肝损伤甚至肝坏死；,（三）吲哚类,吲哚美辛（消炎痛）,特点 1.为最强的PG合成酶抑制药之一，有显著解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用；,2.对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效； 3.不良反应多(胃肠反应、CNS、造血系统)；,4.用于其他药物不能耐受或疗效不佳者。对强直性脊椎
10、炎、骨关节炎、癌性发热均有效。,1. 强效消炎镇痛药，镇痛、消炎及解热作用比吲哚美辛强2-2.5倍，比阿司匹林强26-50倍。,2.适用于各种中等程度疼痛、类风湿关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、椎关节炎等引起的疼痛，各种神经痛、手术及创伤后疼痛，以及各种疼痛所致发热等。,四、芳基乙酸类,双氯芬酸 (diclofenac),3.不良反应较少/轻，目前双氯芬酸已成为抗风湿及类风湿性关节炎的首选药物。,双氯芬酸 (diclofenac),Ecological problems,Use of diclofenac in animals has been reported to have led t
11、o a sharp decline in the vulture population in the Indian subcontinent, 95% decline in 2003，99.9% decline as of 2008. The mechanism is probably renal failure, a known side-effect of diclofenac. Vultures eat the carcasses of livestock which have been administered veterinary diclofenac, and are poison
12、ed by the accumulated chemical.,双氯芬酸 (diclofenac),“The loss of tens of millions of vultures over the last decade has had major ecological consequences across the Indian subcontinent that pose a potential threat to human health. In many places, populations of feral dogs (Canis familiaris) have increa
13、sed sharply from the disappearance of Gyps vultures as the main scavenger of wild and domestic ungulate carcasses. Associated with the rise in dog numbers is an increased risk of rabies“and casualties of almost 50,000 people.,双氯芬酸 (diclofenac),The resulting multiplication of feral dogs has also caus
14、ed a multiplication of leopards feeding on those dogs and invading urban areas looking for dogs to prey on, resulting in occasional attacks on human children. The loss of vultures has had a social impact on the Indian Zoroastrian Parsi community, who traditionally use vultures to dispose of human co
15、rpses, but are now compelled to seek alternate methods of disposal. Meloxicam is a safer candidate to replace use of diclofenac.,1.解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。,2.对胃肠道刺激小，病人易耐受 3.偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。,五、芳基丙酸类,布洛芬,六、烯醇酸类,1. 镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强，速效、强效、长效； 2.用于风湿性及类风湿性关节炎，多种原因疼痛，痛风.,吡罗昔康（piroxicam,炎痛喜康
16、）,应用注意,1. 本药对症不对因，在对症治疗时要明确病因。 2. 有过敏史的患者慎用。 3. 不良反应较大，除风湿病外，一般用药不超过1周。 4. 冠心病或脑血栓的患者，一般用小剂量(50mg)。,（七）吡唑酮类,保泰松及羟基保泰松,特点： 1. 抗风湿作用强而解热作用较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎； 2. 促进尿酸的排泄，可用于急性痛风； 3. 毒性大，不良反应多，已少用。,（八）选择性环氧酶-2抑制药,鉴于解热、镇痛和抗炎药物治疗作用的主要机制与抑制COX-2有关，而传统的这类药物大多为非选择性的COX抑制药，抑制COX-1常涉及临床常见的不良反应，如胃肠道反应，肾功能损害，消化道出血等。为此，近年来选择性的COX-2抑制药相继出现。,选择性COX-2抑制剂在减少胃肠道不良反应的同时，可能带来心血管系统等更严重的不良反应的发生。多项研究结果表明，患者服用罗非昔布、塞来昔布等选择性COX-2抑制剂后出现心脏病发作、中风、及其他严重后果的可能性成倍增加，这使得对选择性COX-2抑制
