《慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发再治》由会员分享，可在线阅读，更多相关《慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发再治（66页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、慢乙肝抗病毒治疗的热点和难点 -耐药和复发再治的管理,主要内容,耐药管理 抗病毒耐药产生机制 耐药相关定义/表现/临床影响 不同抗病毒药物的耐药 耐药处理原则 耐药相关的应答不佳和优化治疗 复发再治管理 抗病毒治疗停药复发的机制 停药复发再治疗的循证医学证据 再治患者的处理原则,耐药：抗病毒治疗过程中无法避免,HBV在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的变异株最终成为优势病毒种型,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,抗病毒治疗,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,R,R,R,R,R,R,药物压力，适者生存：在抗H
2、BV药物选择性作用下， 耐药株可由弱势株发展为优势株,产生耐药的相关因素,病毒适应度（Viral Fitness） 变异株相比野生株适应度“略差”，复制缓慢但是更具生存优势，继而代偿或激发的变异使之复制能力接近野生株，导致耐药发生 药物效力（Potency） 疗效中等的药物则因为不完全抑制病毒复制而为耐药株的选择提供了最大可能 药物的耐药基因屏障（Genetic Barrier to resistance) 其他宿主因素: 免疫抑制、肥胖（影响活性药物浓度）、患者依从不佳、针对前体药物磷酸化的细胞酶活性程度、因既往使用抗病毒药物而存在的变异（降低基因屏障）,Ghany MG, Doo EC.
3、Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,HBV耐药变异位点,845 a.a.,末端蛋白,间隔区,Pol/RT,RNaseH,A,B,C,E,D,F_V_LLAQ_YMDD,I(G),II(F),rtL80VI,rtM204V/I,拉米夫定 耐药/替比夫定耐药,rtV173L,rtL180M,rtA181T/V,rtN236T,阿德福韦酯 耐药,rtS202*,rtM250I/V,rtT184*,恩替卡韦 耐药,rtL180M,替诺福韦 耐药*,rtA194T*,rtM204I/V,rtI169T,rtA181T/V,*rtA181T/V 和/或 rtN236
4、T 引起敏感性降低 ALT与rtL180M+rtM204V 的关系（有待被证实）,*S/A/I/L/G/C/M,*C/G/I,692(rt344),183,349(rt),Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,抗病毒耐药的几个名词及其定义,Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263-83,耐药相关临床表现的名词及定义,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,抗病毒耐药的表现,Ghany MG, Doo EC.
5、Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,ALT水平（U/L）,治疗时间（月）,抗病毒药物,基因型耐药,病毒学突破,病毒反弹,生化学突破,肝炎突发,HBV DNA水平（IU/L）,耐药对疾病严重程度的影响,出现拉米夫定耐药的患者，ALT水平升高的危险通常与变异病毒感染期相关，这些患者也处于肝炎突发并伴随肝功能失代偿的显著危险 相比无耐药者，拉米夫定耐药患者延缓肝病进展的益处减弱 阿德福韦酯耐药的患者同样出现病毒学突破和ALT水平升高；一些患者也会发生肝炎突破和肝功能衰竭,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;
6、137:1593-1608,核苷类似物耐药发生率（%）,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,预测耐药发生的主要因素,HBV DNA载量高 血清ALT水平高 体重指数（BMI）大 既往NA治疗和治疗过程中病毒抑制不明显,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹” 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I)，并重叠13个月或根据HBV DN
7、A检测阴性后撤换拉米夫定 也可使用干扰素 (建议重叠用药13个月),中国指南针对耐药突变的处理原则,慢性乙型肝炎防治指南 2005,AASLD建议： 针对接受核苷类似物治疗发生“反弹”考虑耐药的患者,Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662,核查治疗的依从性，如果患者有长时间未服药则重新开始用药(III) 如果可能，进行抗病毒耐药变异的检测，以区分原发性无应答或者“反弹”，同时了解是否存在多种药物耐药（在服用过超过1种核苷类似物的患者中） (III) 所有出现病毒学反弹的患者都应该考虑“耐药救援” (IIa),AASLD建议：耐药
8、救援策略 指南更新点LAMr、LDTr不推荐换用ETV,长期耐药风险高,1.Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 2. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39,拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯： 耐药率远低于其它治疗方案,耐药发生率（%）,提示耐药后治疗 加药优于换药,耐药发生率（%）,16,0,51,2,3,1. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL02 2.Lampertico P , et al.Hepatology
9、 2008;48(S4):712A 3. Colonno RJ, et al. Hepatology.2009;49(5):1503-14,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,耐药后联合用药的选择 选择没有交叉位点的药物,Locarnini S et al. Antivir Ther 2004; 9: 67993.,早期应答 不佳,决定联合 或者换药,降低耐药率 提高远期 应答,患者最大 程度获益,主动干预,定期监测 病毒学应答,除了被动管理耐药外 是否可以主动干预可能发生的耐药？,
10、耐药/应答不佳的管理：优化治疗,为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？ 如何选择优化治疗节点？ 优化治疗循证医学和方案探讨,为何提出口服抗病毒药物的 优化治疗？,目前口服抗病毒治疗依然面临诸多挑战,血清转换率不高 短期治疗HBV DNA抑制不持久 长期治疗增加耐药发生,Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10,慢性乙肝治疗的 复杂性、难治性,各种核苷类似物治疗后 仍有相当比例的患者应答不佳,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al
11、. Hepatology 2009; 49: 72-79,24 周,10.3,9.5 7.4 9.5 7.7,HBV DNA 检测到的 比例(%),LAM,LDT,ETV,68%,29%,55%,20%,55%,0,20,40,60,80,100,基线 HBV DNA,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79,87%,ADV,8.9,48 周,Chang TT, et al. J Gastro Hepatol.
12、 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepato
13、logy. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.,*(ETV-022 + ETV-901) 较ETV-022研究的HBeAg 血清转换率31%增加16% (第二年).,长期治疗只有约50%的患者可以 实现HBeAg血清转换目标,50,47,40,29,22,0,20,40,60,LAM,ADV,ETV,LdT,1,2,3,4,5,治疗时间 （年）,患者 (%),患者 (%),80,100,47*,37,31,21,0,20,
14、40,60,80,100,48,13,0,20,40,60,80,100,23,29,1,2,3,4,5,治疗时间 （年）,患者 (%),0,20,40,60,80,100,患者 (%),非头对头； 不同患者人群和研究设计,29,37,35,治疗不应答或者耐药降低了治疗的获益程度,Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303,对照 YMDD变异株 野生株,肝硬化或HCC患者比例 (%),14,p=0.03,12,10,8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,p=0.024,患者例数 拉米夫定 142 142 1
15、42 140 136 133 125 112 58 对照 124 124 121 120 117 115 108 95 73,年,p=0.39,肝 癌 发生：LAM组1例，对照组3例 肝硬化发生：LAM组6例，对照组15例,HBeAg阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访,0,20,40,60,80,100,对LAM-Rcli者 LAM + ADV (20012003),对LAM-Rvbk者 LAM + ADV (20032005),35%,LAM单药治疗 (19962001),LAM单药治疗应答者,100%,HBV DNA 3.3 log 拷贝/毫升患者（%）,83%,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186 Abstract 499.,N=124,5年 治疗HBV DNA达到检测不到水平的比例演变,优化治疗方案带来更多益处,如何选择优化治疗节点？,早期病毒抑制对远期应答的预测,24周时的HBV DNA,12周时的HBV DNA,1.Farci P, et al. EASL 2005 Abstract 484. 2. Zeuzem S. EASL 2006. Abstract 51.,PCR阴性患者 (
