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1、2003-09-02,药剂学,1,药物制剂的稳定性,广东药学院 药剂教研室,2003-09-02,药剂学,2,第十三章 药物制剂的稳定性,第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法 第三节 药物制剂稳定性实验方法,2003-09-02,药剂学,3,第一节 概述,一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。 药物制剂要求：安全、有效、稳定。,2003-09-02,药剂学,4,第一节 概述,药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层
2、生物学稳定性：微生物的污染,2003-09-02,药剂学,5,二、化学动力学原理,化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； 药物降解速度的影响因素； 药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价； 防止（延缓）药物降解的措施与方法。,2003-09-02,药剂学,6,药物降解公式:,K:反应速度常数 C:反应物浓度 n：反应级数 t:反应时间 n可以等于0，1，2称为零级、一级、二级反应,2003-09-02,药剂学,7,第一节 概述,2003-09-02,药剂学,8,2003-09-02,药剂学,9,三、化学降解主要途径,（一）水解反应 酯类，酰胺类 （二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
3、 （三）其它 异构化，聚合，脱羧,2003-09-02,药剂学,10,（一）水解反应,易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解,2003-09-02,药剂学,11,（一）水解反应,酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类 （不稳定的内酰胺环 ）,2003-09-02,药剂学,12,（二）氧化反应,酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪） 光、氧、金属离子的影响,2003-09-02,药剂学,13,第二节 影
4、响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法,处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、 离子强度、辅料 外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等,2003-09-02,药剂学,14,一、处方因素的影响及解决方法,（一）pH与广义的酸碱 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为 K=K0+KH+H+KOH-OH- pH低时有 lgK=lgKH+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH,（一）pH与广义的酸碱,pH速度图 ，最稳定pHm ： lgK pHm pH,2003-09-02,药剂学,16,（一）pH与广义的酸碱,pH调节剂： 稳
5、定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠； 与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱-乙二胺； 马来酸麦角新碱-马来酸 缓冲对注意广义酸碱催化,（二）、溶剂,溶剂的介电常数（）不同，K不同 lgK = lg K - K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）,（二）溶剂,同号反应，k，异号反应，k lgK ZAZB = - lgK ZAZB = 0 ZAZB = + 1/,（三）离子强度(),lgK = lgK0 + 1.02ZAZB K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度,（三）离
6、子强度(),相同电荷,，k,相反电荷,，k, lgK ZAZB = + lgK0 ZAZB = 0 ZAZB = - ,2003-09-02,药剂学,21,（四）辅料,钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 乙酰水杨酸钙（镁） pH 乙酰水杨酸分解 聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解,2003-09-02,药剂学,22,二、外界因素（环境）,（一）温度 温度，反应速度 T=10，反应速度加快2-4倍 Arrhenius 公式： K=AeE/RT K：反应速度常数，A：频率因子， E：活化能，R：气体常数 T：绝对温度,2003-09-02,药剂学,23,（二）光线,波长越短，能量越
7、大，紫外线 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解） 2的降压药硝普钠可耐受115热压灭菌， 5的硝普钠葡萄糖注射液， 阳光下10分钟分解13.5， 室内光线下，半衰期为4小时。,2003-09-02,药剂学,24,（三）空气（氧气）,溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100水中不含氧气）， 惰性气体饱和溶液。 容器中：充惰性气体（CO2、N2）， 抽真空。,2003-09-02,药剂学,25,（三）空气,（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂） 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚
8、等 注意适用条件,2003-09-02,药剂学,26,（三）空气,（2）加入抗氧剂 抗氧剂的协同剂： 显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。,2003-09-02,药剂学,27,（四）湿度与水分,固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。 - 临界相对湿度（CRH）,2003-09-02,药剂学,28,（五）金属离子,催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。 避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂： 依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等,2003-09-02,药剂学,29,（六）包装材料,隔绝热、光、水、氧，不与药物反应，
9、（1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属 （4）橡胶-塞子、垫圈等 “装样试验”，,2003-09-02,药剂学,30,三、固体药物制剂稳定性的特点 383页， 自学,2003-09-02,药剂学,31,四、药物制剂稳定性的其它方法,改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素-粉针) 制成微囊或包合物(维生素A-微囊；薄荷油-包合物) 直接压片或包衣,2003-09-02,药剂学,32,四、药物制剂稳定性的其它方法,制成难溶性盐 青霉素G钾盐-普鲁卡因青霉素G (1:250) 改善包装,2003-09-02,药剂学,33,第三节 药物制剂稳定性实验方法,中国药典收载了药物
10、稳定性试验指导原则， 申报新药必须进行稳定性研究， 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。,2003-09-02,药剂学,34,第三节 药物制剂稳定性实验方法,留样观察法 加速实验法,温度加速试验 湿度加速试验 光加速试验,2003-09-02,药剂学,35,第三节 药物制剂稳定性实验方法,一、室温留样考察 按市售包装，在温度（252）、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月， 每3个月取样一次，考察388页项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产， 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。,反应实际问题， 但时间长
11、，不易及时纠正,2003-09-02,药剂学,36,二、加速试验,（一）温度加速试验 （1）预试验 供试品开口置容器中，60放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况 。 （2）正式试验,2003-09-02,药剂学,37,（一）温度加速试验,（2）正式试验 a 常规试验（固体制剂） 恒温：40 ，恒湿：RH75% 每月取样分析， 3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。,2003-09-02,药剂学,38,（一）温度加速试验,b 经典恒温法（液体制剂） 以一级反应为例,2003-09-02,药剂学,39,b 经典恒温法,不同温度下定时取样
12、测定含量，C-t lgC-t回归得直线方程， 斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k,2003-09-02,药剂学,40,b 经典恒温法,根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk-1/T回归得直线方程，求得E、 lg A 将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）,举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应， 问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？
13、解：（1）求k： 由C =C0 e K/RT 可知：K=（2.303t）logC0/C K=（2.30330）log800/600=0.0096天1 0.0096=（2.30340）log800/C C =545单位 （2）求半衰期： t1/20.693/0.0096 = 72.7天 （3）求有效期： t0.90.1054/0.0096 = 11天,2003-09-02,药剂学,42,（一）温度加速实验,c 简便法 d Q10法 自学 e 线性变温法,2003-09-02,药剂学,43,（二）湿度加速实验,恒湿条件: 25 NaCl饱和溶液 （相对湿度75）, KNO3饱和溶液 （相对湿度92
14、.5）,样品：去包装 温度： 25 C 湿度：75%、 90% 时间：10天 检查：第5、10天检查 P388项目+吸湿量,2003-09-02,药剂学,44,（三）光加速实验,供试品开口放置在光照仪器内， 于照度为（4500500）lx的条件下， 放置10天，于第5、10天取样， 考察388页项目，和外观变化。 lux 拉克斯,2003-09-02,药剂学,45,药品的有效期,国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期， 其表达方式按年月顺序。 年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。 例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。,2003-
15、09-02,药剂学,46,本章要求,熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；经典恒温法的实验方法和数据处理方法; 掌握药物制剂化学降解的途径，稳定性的简便实验法; 了解制剂稳定性的特点及影响因素,2003-09-02,药剂学,47,练习题,药物制剂稳定性包括那几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要意义？ 影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？,2003-09-02,药剂学,48,练习题,常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与使用浓度。 药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几方面？温度加速实验有哪些？哪些方法常用？各种加速实验如何具体进行？新药申报时要提供哪些稳定性资料？,2003-09-02,药剂学,49,练习题,固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠在120及pH7.4时的一级反应速度常数为910-6 S-1，活化能为95.72kJ/mol,求有效期。（4.13年） 阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60、70、80三个恒温水浴中进行加速实验，求得一级速度常数分别为3.50 10-4h-1、7.9710-4h-1、1.8410-3h-1,求活化能及有效期。（E=81.190kJ/mol,t 0.9=13.1m）,2003-09-02,药剂学,50,练习题,氨苄青霉素钠在45进行加速实验，求得t0.9=113
