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1、第四章 人工合成抗菌药,学习内容和要求,1. 掌握喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄啶等常用药物的抗菌谱、临床应用及主要不良反应。 2. 了解其他人工合成抗菌药的抗菌特点及临床应用。,抗生素和人工合成抗菌药,抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物的作用。 人工合成的抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。,合成类抗菌药,1.喹诺酮类 2.磺胺类 3.甲氧苄啶类 4.硝基呋喃类 5.硝基咪唑类,第一节 喹诺酮类,喹诺酮类药物,第一代 萘啶酸（1962，已淘汰） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市 诺氟沙星（1979） 培
2、氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,第四代 （含“F”） 曲伐沙星（1997，肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星,1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星 （心血管毒性）,欧美已撤出市场,G-菌为主,G-菌G+菌,G-菌 G+菌 厌氧菌,12种,4种,注： 按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“oxacin”定名，我国音译为“沙星”。,共同特点,1、抗菌作用 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （2）作用机制
3、独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可）； 3、生物利用度较高，通透性较好，分布较广； 4、不良反应较小；,一 抗菌机制,2.改变细胞壁糖肽的构成 糖肽降解 菌体裂解 3.诱导DNA的紧急修复系统 DNA错误复制 基因突变,1.抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主）,喹诺酮类抗菌机制示意图,高度卷紧的DNA,松散的DNA,染色体实际长度,负超螺旋下的长度,DNA螺旋酶,喹诺酮类,二 耐药机制,细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物低浓度耐药 细菌DNA回旋酶基因突变，使作用靶位构象改变高浓度耐药,G-
4、菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球敏感 结核分枝杆菌（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感 对需氧及厌氧菌均有杀菌作用,三、抗菌谱：广谱、杀菌剂,需氧菌,厌氧菌,G+球,G+杆,G-球,G-杆,葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌 链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热 ,1白喉杆菌；2炭疽杆菌,奈瑟氏菌属： 1淋球菌；2脑膜炎双球菌；3卡他莫拉菌,除常见的两种G+杆外，其余杆菌多为G-杆, 如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等,1破伤风杆菌；2产气夹膜杆菌；3肉毒杆菌；4艰难杆菌；5放线菌,四、临床应用,目前临床主要应用抗菌活
5、性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于： 1、泌尿生殖系感染 单纯性/复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效 2、消化道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 4 、骨骼系统感染 急慢性骨髓炎和化脓性关节炎 （首选） 5 、皮肤软组织感染 6 、其他 耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染 结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,五、药代动力学特性良好 1)口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂） 2)半衰期相对长 3)血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大 4)
6、分布广泛，组织药物浓度高,六 不良反应,不良反应少，发生率平均约为5% 胃肠反应 中枢兴奋症状： 环丙沙星依诺沙星培氟沙星 机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合 防范：神经系统疾病及癫痫患者慎用,过敏反应 药疹、红斑、血管神经性水肿，少见光敏性皮炎 表现：光感性皮炎，皮肤红斑、灼伤和水疱 防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星；过敏史者禁用或慎用 其他 可能影响幼儿关节发育及有潜在致畸作用（动物实验），可致关节痛；孕妇与14岁以下儿童避免应用,吡哌酸（pipemidic acid）,第二代喹诺酮类代表药 G-杆菌：对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用
7、用于G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等 口服吸收差，不良反应较多,氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）,第三代喹诺酮类 抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好 痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高； 用于用于临床各科：下呼吸道感染，耐药伤寒、淋球菌，衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病；,左氧氟沙星（levofloxacin）,氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、水溶性增强，不良反应是常用喹诺酮类药物中最少的,第三代喹诺酮类 抗菌谱最广，体外抑G-杆菌活性是喹诺酮类药物中最强（
8、广谱、高效）， 对G-菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好；对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药G+及G-菌仍敏感 可用于各类感染,环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴）,曲伐沙星（trovafloxacin）,第四代喹诺酮类，对G-球菌和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中抗耐青霉素肺炎球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌活性最高; 肝毒.,第二节 磺 胺 类,临床评价 第一个用于人体的抗菌药 抗菌谱较广 对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效 可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便 不良反应较多 抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性，耐药菌株增多，
9、二线用药,抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感： 溶血性链球菌、肺炎链球菌；脑膜炎球菌、 淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM） 无效：G+杆菌，立克次体、螺旋体、支原体,抗菌机制 抑制二氢叶酸合成酶 干扰二氢叶酸合成 抑制核酸、蛋白质合成 抑制生长繁殖,二氢蝶啶 + L-谷氨酸 + PABA,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,一碳 单位,嘌呤 嘧啶,核酸,二氢蝶啶+,P,谷氨酸,PABA +,G,P,PABA,PABA,G,二氢叶酸（FH2),FH2
10、,PPABAG,P,S,G,P,P,S,G,G,S,正常 FH2合成,FH2合成 受阻,FH2合成酶,FH2合成酶,FH2合成,无合成,抗菌机制,磺胺类与PABA(对氨苯甲酸)结构相似 竞争性地结合并抑制FH2合成酶 抑制FH2合成 抑制核酸、蛋白质合成 抑制细菌生长繁殖,常用药物及临床应用,一、用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收 根据t1/2长短分为三类： 短效类（24 h）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD） 磺胺间甲氧嘧啶（SMM） 磺胺多辛（SDM，周效磺胺）,临床应用 短效：磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染 长效：磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 中效：磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD
11、流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道（伤寒）和呼吸道感染，常与甲氧苄啶合用 SD+链霉素 鼠疫,不良反应,肾脏损害 表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见 机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，易形成 结晶，损害肾脏 预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水 血液系统损害 表现：红细胞、粒细胞、血小板减少 机制：抑制造血系统FH4合成 预防：查血常规；及时停药， 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用,肝损害 表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死 机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高 预防：肝功能不全者禁用 核黄疸症 表现：新生儿致死性脑核黄疸症 机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离 胆红素增多，进入脑中胆红素增多
12、 预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用 过敏反应：皮疹、药热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，尤其服用长效类更易发生。,二、用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少,三、外用磺胺药 磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液、坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤； 磺胺嘧啶银（SD-Ag）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合； 磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等,第三节 甲氧苄啶类,甲氧苄啶（trimethoprim, TMP）,又称磺胺增效剂 抗菌
13、谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性强 对大多数G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性 抗菌机制：抑制FH2还原酶，使FH2不能还原成FH4，妨碍核酸合成，抑制细菌生长繁殖。,二氢蝶啶 + L-谷氨酸 + PABA,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,TMP,一碳 单位,嘌呤 嘧啶,核酸,抗菌机制,选择性地结合并抑制FH2还原酶 抑制FH2还原成FH4 抑制核酸、蛋白质合成 抑制细菌生长繁殖,TMP与磺胺合用 药代动力学特性相似，抗菌谱相似，主要适应症相同； 双重阻断叶酸代谢； 增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用； 减少耐药菌株产生； 减少不良反应发生； 减少磺胺和自身用量。,第四节 硝基呋
14、喃类,呋喃妥因（nitrofurantoin, 呋喃坦啶）,抗菌谱：对多数G+和G-菌作用较强， 对铜绿假单胞菌无效 作用机制杀菌药 干扰细菌酶系 代谢紊乱或损伤DNA 临床应用：泌尿道感染（尿中浓度高） 不良反应：胃肠道反应，肺纤维化 禁用：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者、婴儿 （1月）及妊娠3个月孕妇,呋喃唑酮（furazolidone, 痢特灵）,对伤寒、副伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、阴道滴虫有效 不易产生耐药性，无交叉耐药性 口服吸收很少（约5%），肠道药浓高 用于细菌性痢疾，霍乱等肠道感染，幽门螺杆菌所致胃窦炎 不良反应：胃肠道反应,第五节 硝基咪唑类,甲硝唑（metronidazole, 灭滴灵）,抗厌氧菌、贾第鞭毛虫、阿米巴原虫、滴虫，耐药性少 作用机制：体内转变成具有细胞毒作用的还原物质，抑制DNA合成，促进DNA降解，干扰厌氧菌生长繁殖，使细菌死亡 用于治疗和预防厌氧菌感染，阿米巴病，是治疗贾第鞭毛虫病、阴道滴虫病首选药,思考题,简述磺胺类药物及TMP的抗菌作用机制。 简述TMP与磺胺类药物合用的机制。,The End,
