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1、中草药性肾损害,华东医院肾内科 叶志斌,新加坡黄连毒性事件,78年10月，新加坡卫生部依该国“药物咨询委员会”的建议，宣布黄连为毒物，禁止买卖及临床使用，认为黄连能使葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏者的红细胞破坏，产生核黄疸脑损伤 依据：“新加坡之核黄疸病”等研究报告，认为母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆红素高于母亲未用过中草药者,新加坡黄连毒性事件,特别值得一提的是，此法令并没有没有大规模临床观察及直接动物实验证据，且大陆和台湾学者直接的人体、动物实验证实黄连对新生儿无毒 这个法令的颁布的意义远远超出了其本身,比利时减肥中药中毒事件,9092年，比利时一减肥诊所给当地妇女用含防已、厚朴的减肥制剂
2、，导致系列肾脏中毒病例。病人2365岁，呈轻度小管性蛋白尿，最终发展成肾功能衰竭。停药后肾衰仍进行性发展，半数需透析、肾移植 导致肾损害者是马兜玲科广防已，厚朴亦被证实有毒性 93年首次被“柳叶刀”报导，前后发现中毒病例超过80人，被称为“中草药肾病”，在国际上给中草药造成了极坏的影响，对中药安全性的质疑被提到了前所未有的高度,日本小柴胡汤引发“间质性肺炎”风波,9093年，日本报道系列中老年慢性病毒性肝炎患者，连续服用小柴胡汤(或柴胡、黄芩类方药)二、三个月后，出现发烧、干咳、呼吸困难。胸片示“间质性肺炎”的弥漫阴影，停药后好转，3年共报告类似病例35例 小柴胡汤的如此毒性，也引起了医学界的
3、重视,美国麻黄听证会,美国FDA已批准麻黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药用于呼吸道过敏等的治疗。但后来发现其有升高血压、(重者可诱发中风)失眠、肝炎(升高转氨酶)、腹泻、皮炎、疲劳等副作用，对其投诉增加,美国有关当局于95年举行了专家听证会，对麻黄的使用提出了严格的限制，如建议标示“警告”，说明过量使用的危害 出现“麻黄素事件”以后，委托国际官方分析化学家协会重新制定麻黄类食品补充剂的新分析方法和新质量标准,美国麻黄听证会,香港的中成药重金属超标风波,96年，香港有因服“牛黄解毒片”后腹痛入院的病例。事后有七种品牌的中成药因重金属超标被当局下令收回。去年又发现因服灵芝粉后口唇发绀，经验证为汞含量
4、过高,当时又随机抽查了八种热门中成药，又发现三种中成药重金属(砷、汞、铅等)不同程度超标。其中以名牌北京同仁堂之“牛黄解毒片”最甚，砷含量超标八倍，被港报指责为“愈解毒愈中毒”的“毒王”,香港的中成药重金属超标风波,香港的中成药重金属超标风波,因重金属超标而遭非难在海外已非首次，95年新加坡一次查禁了十二种(其中包括了在澳有售的兰州品牌)，加拿大也因重金属超标禁过“牛黄清心丸” 重金属主要查砷、汞、铅，中药入药部分常为植物根、茎、叶，是杀虫剂问题还是炮制问题，尚无定论,药品不良反应三大祸首中药名列其中,已经披露的药物不良反应报告显示，抗生素、解热镇痛药、中药已经成为药物不良反应的“三大祸首”。
5、 北京地区药品不良反应监察中心对1993至1999年5900份北京地区药物不良反应报表的分析表明，引起不良反应的药品种类中，中药以13.4的比例占第二位。北京医科大学第三医院对1994至1999年10月因药源性疾病住院病例进行调查，结果发现，在致病药物中，中药仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第三位,中药不良反应主要分副作用、依赖性、毒性反应、致畸或致癌作用等。通常表现为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，高烧、药疹、休克等过敏反应，甚至肾功能异常、呼吸衰竭、重度昏迷乃至死亡。 有专家对我国年至年报道的2747例中药不良反应分析发现，中药不良反应导致的主要器官损害还包括消化道出血、药物性肝炎、严重心率失
6、常等。其中，人们常用的丹参、板兰根、穿心莲、双黄连等中药制剂一旦使用不当，均可诱发过敏性休克。,第8期药品不良反应信息通报发布使用莲必治注射液等须监测肝肾功能,莲必治注射液成分为亚硫酸氢钠穿心莲内酯，用于痢疾、肺炎、急性扁桃体炎的治疗。88年至05，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莲必治注射液的病例报告50例，不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。其中ARF17例，1例合并肝功异常。通报在要求生产企业修改说明书，提醒医生要严格掌握适应症，加强对患者肾功能监测,中药不良反应事件直击中药软肋,2001年，宣布终止使用含马兜铃酸的种中药产品。认为在某些植物和
7、药材中存在的马兜铃酸有肾毒性并是一种强致癌物。除美国外，其他一些国家也禁止了此类中药进口,继麻黄后，美国限制了含有麻黄类中药进口 美国又对人参、银杏、连翘等余中草药进行重新制订质量标准和分析方法，如没达到这些严密的标准，将无法出口销售,中药不良反应事件直击中药软肋,中药不良反应事件直击中药软肋,这些事件对刚打进国外市场的中药企业造成巨大损失。年，我国中药出口比年下降了约 04年前三个季度，中国对欧洲出口中成药802万美元同比下降13.34%，这个下降主要是欧盟传统药品法宣布以后造成的，2005年10月欧盟传统药品法准备期过后效果将会更加显现出来,中药不良反应事件直击中药软肋,中药安全性除了影响
8、中药出口之外，也严重影响中药在国内的销售。以 “马兜铃酸”为例，目前，生产含“马兜铃酸”的龙胆泻肝丸，所涉及的中药企业就有多家。“马兜铃酸事件”无疑都会对这些企业产生不小的影响,如何面对？,中药不良反应频频被曝光。但一个非常现实而残酷的问题是，许多中医界内部都心知肚明的不良反应: 为什么能够不写入药品说明书告诉消费者？,2001年，药品监管部门发布了一个关于下发“药品说明书规范细则”的通知，规定： 中药说明书格式中所列的药理作用、不良反应、禁忌症、注意事项项的内容，可按药品实际情况客观、科学地书写；若其中有些项目缺乏可靠的试验数据，则可以不写，说明书中不再保留该项标题,如何面对？,至此，中药说
9、明书中可以不写不良反应的口子彻底地放开，中药厂家可以顺理成章地以缺乏可靠的试验数据为由省去“不良反应”一项。 一位不愿透露姓名的律师认为，“通知”就是许多中药厂家不注明“不良反应”的法律依据,如何面对？,要挽回“中药大国”的面子，加快中药走向国际市场的步伐，当务之急是帮助人们正确认识中药的毒性，如果不能辨证施治，中药相对就成了毒药。,如何面对？,必须尽快实现中药现代化，对中药材的种植、加工、运输到存储等各个环节统一标准，从而建立起科学、规范的中药安全评价体系； 切实发挥遍布全国的药品不良反应监测网络的积极作用，加强相关信息的交流、研究等工作； 详细制订中药不良反应的法律法规，对已证明有毒的中成
10、药禁止上市或限制使用；,如何面对？,严格监管制药企业，对说明书上未注明的不良反应而造成损害的，由药厂赔偿受害人损失，必要时由政府主管部门终止其药品上市资格； 继续加大不良反应研究的人力和财力投入，对中药新药开发尤其要重视观察其是否具有不良反应。,如何面对？,对于按西药的检测标准生产中药，国内始终有强大的反对声。反对者担心，这会导致中药企业研发的重点转向成分单一、易于检测的植物药品种，其结果是失去特色的中成药不仅在国外很难被接受，在国内市场也会逐渐失去支持。,如何面对？,贾谦（中国科学技术信息研究所研究员，专门从事中医药发展战略研究的，并曾担任国家科技部“中医药战略地位研究”课题组组长） 坚决反
11、对中药国际化，他对中成药迎合国际标准作了个设问性的比喻：“人能和一只大公鸡结合吗？”,如何面对？,“目前所谓的中药国际化就是要中药西药化，但现在我们首先要考虑的不是中药国际化问题，而是先让中药本土化，中药的轨即中药的标准只能由我们制定，再向国外铺轨，让他们和我们接轨。”贾说，“按照西药的标准来制造中药，就是要消灭中药。”,如何面对？,他说，中药国际化的困难，主要是因为中药和西药根本是建立在两个不同理论基础之上，中药是建立在宏观的哲学基础上，把人看成一个整体，缺少微观的精确性；而西医是建立在解剖学和显微技术的基础上，有微观的精确性。中医药是调动病人自身的免疫能力来对抗疾病；而西医西药是杀灭入侵的
12、病毒病菌,如何面对？,中草药引起的肾脏损害,肾脏是最容易受到药物损害的脏器之一,占心输出量约25%，大量药物及代谢产物流经肾脏 代谢酶活性高，药物在此转化可产生有毒物质 肾脏毛细血管内皮细胞表面积较大，接触药物多 肾小管代谢状态旺盛，易受损伤 肾小管的浓缩功能，使小管内药物浓度远远高于血液,马兜铃酸肾病,概述 中西医结合方法治疗各种急慢性肾脏疾病是我国肾脏病治疗学上的一大特色，由于现代西方医学对不少肾脏疾病还缺乏理想的治疗方法，许多病人往往因各种原因而采用中药治疗（避免盲目信任中医！）,马兜铃酸肾病 概述,中草药的肾脏毒性问题近年虽已逐渐引起人们的注意，但患者长期、大量、盲目服用中药的现象仍非
13、常普遍，因中草药引起肾脏损害的报道即使在目前也屡见不鲜 这一方面与中草药的肾脏毒性还未引起广泛重视有关，亦与对中草药肾脏毒性的机理认识不足和缺乏应有的研究有关,马兜铃酸肾病 概述,能引起肾脏毒性的中药有多种类型，但近年所提出的所谓“中草药肾病”主要指马兜铃属药物所致者 CHNP这个概念虽然已经被国内外许多学者引用，但这个概念是模糊和不科学的 对于导致肾脏损害的主要致病成份是马兜铃酸者（CHNP来源)，称“马兜铃酸肾病”更合适,一、马兜铃属植物药物及其成份,马兜铃属植物全世界有200种，中国有40余种。马兜铃的根称青木香，茎叶称天仙藤，果实称马兜铃。我国马兜铃属植物药，除了中国药典所载马兜铃天仙
14、藤、青木香、关木通和广防己外，还有民间习用的朱砂莲、汉中防己和寻骨风等，这些药物导致肾损害均有报道,一、马兜铃属植物药物及其成份,马兜铃属在许多国家也曾使用，如德国的铁线莲状、美洲的蛇根马兜铃和印度马兜铃等。马兜铃属植物中都含有马兜铃酸及此类（硝基菲类有机酸）衍生物或内酰胺成份,一、马兜铃属植物药物及其成份,马兜铃酸最早从铁线莲状马兜铃中分离出来，为混合物，主要含马兜铃酸及，还含有少量的马兜铃酸等 马兜铃酸在国外曾被用作抗癌药，但在期临床实验中，发现它有明显的肾脏毒性，在国外该药已遭废弃，但在我国，这类药物仍广泛使用,一、马兜铃属植物药物及其成份,国内报道中以关木通导致肾损害最多见。木通马兜铃
15、的化学成份有多种，包括马兜铃酸、a、a、对羟基桂皮酸、谷甾醇、豆甾烷3，6-二酮、胡萝卜甙、二十八酸-甘油单酯等10余种 除马兜铃酸外，其它成份是否有肾毒性，目前还不清楚,二、马兜铃酸的药代动力学,大鼠口服马兜铃酸后，其服用剂量的83%以转化的代谢产物马兜铃内酰胺a排出体外，计经尿排出46%，经粪便排出37%。该种代谢物以螯合形式由肾脏排出体外，其余存在于尿和粪便中的少量代谢产物为马兜铃内酰胺、马兜铃酸a、马兜铃酸及3，4-二氧亚甲基-8-羟基-1-菲羟酸等,二、马兜铃酸的药代动力学,大鼠口服马兜铃酸后，主要代谢产物马兜铃内酰胺占服用量的13.5%，其中4.6%经尿排出体外，8.9%经粪便排出
16、，其它代谢产物为马兜铃内酰胺a及3，4-二氧亚甲基-1-菲羟酸。 小鼠口服上述两个化合物后，所获代谢产物与大鼠相似,Plasma concentration-time profile after infusion 0.5mg/kg Aristolonchic acid in 4 rats ( g/ml),Plasma concentration-time profile after infusion 2.5mg/kg Aristolonchic acid in 4 rats (g/ml),Mean plasma concentration-time curve after infusion of Aristolonchic acid sodium in 8 rats,二、马兜铃酸的药代动力学,马兜铃酸A在大鼠体内呈二室开放模型，进入体内分布迅速，低剂量组分布半衰期t1/2为2.50.8 min，高剂量组t1/2为3.90.3 min 在大鼠代
