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1、第二十四章 抗菌药物,第1节 抗菌药物概述,学习目标 1、掌握抗菌药物、化学治疗、抗菌谱、化疗指数、耐药性、抗菌活性的概念 2、理解抗菌药物的作用机制和抗菌药物的合理用药原则 3、了解耐药性的产生机制,一、 常用术语,抗菌药物 抗生素 抑菌药 杀菌药 抗菌谱 广谱 窄谱 抗菌活性 化疗指数 抗菌后效应,微生物 细菌 病毒 病原体 螺旋体 支原体 宿主 真核细胞 原核细胞,二、 抗菌药物的分类,(1) 根据来源分类: 天然产物 分别由细菌、真菌、高等植物、动物等产生的抗菌药物。 有机化学合成与半合成抗菌药物。 生物工程途径获得的药物 （2）根据化学结构分类： -内酰胺类 氨基苷类 大环内酯类 四
2、环素类与氯霉素类 磺胺类 喹诺酮类,（3）根据作用机理分类： 抑制细菌壁的合成类 抑制细菌膜功能类 抑制或干扰细菌蛋白质合成类 抑制DNA、RNA复制合成类 （4）根据作用对象分类： 抗革兰氏阳性菌类 抗革兰氏阴性菌类 广谱抗菌药物 抗真菌药物,三、抗菌药物作用机制,1抗叶酸代谢 2抑制细菌细胞壁合成 3影响细菌细胞膜的通透性 4抑制蛋白质合成 5抑制核酸代谢,四、细菌的耐药性,（一）耐药性产生机制 产生灭活酶 降低细菌细胞膜通透性 细菌体内靶位结构的改变 改变代谢途径,（二）避免细菌耐药性的措施 建立细菌耐药监测网 加强药政管理 加强广泛的社会宣传和教育 研发具有抗耐药菌的抗菌药物,五、抗菌
3、药物的应用原则,严格掌握适应证 发热原因不明者不宜采用抗菌药 病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用抗菌药 皮肤、黏膜局部尽量避免应用抗菌药 强调综合治疗的重要性 严格控制预防用抗菌药的范围,第2节 -内酰胺类抗生素,学习目标 1、掌握青霉素、头孢菌素类的抗菌谱、抗菌机制、临床用途、主要不良反应及防治措施 2、理解半合成青霉素的种类及特点 3、了解其他-内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂的作用及应用,粘肽,三维网状结构,青霉素结合蛋白（PBPS）,细胞壁,-内酰胺类抗生素,抗菌作用机理,一、青霉素类 青霉素G,天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G和K等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而且性质较
4、稳定。青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。,【药理作用】,青霉素为繁殖期杀菌剂，抗菌谱较窄。主要作用于 革兰氏阳性球菌 革兰氏阴性球菌 革兰氏阳性杆菌 致病螺旋体 放线菌,【临床应用】,广泛用于各种敏感的革兰氏阳性球菌（如溶血性链球菌、肺炎双球菌）、革兰氏阳性杆菌（如白喉杆菌）和螺旋体感染。对链球菌和肺炎双球菌等感染，一般肌内注射，疗效很好。对脑膜炎球菌引起的脑膜炎，加大剂量，疗效也好。虽然淋球菌有耐药性出现
5、，但仍是治疗淋球菌感染的首选药。,青霉素的优缺点,优点:毒性小，安全范围大 缺点： 窄谱 不耐酸、不耐酶 作用时间短,【不良反应】,过敏反应 局部刺激 神经毒性 赫氏反应,半合成青霉素,耐酸、耐酶类：苯甲异噁唑类 广谱耐酸类：氨苄青霉素、羟氨苄青霉素 广谱不耐酸类：羧苄青霉素、磺苄青霉素,二、头孢菌素类,天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用于临床，水解天然头孢菌素得其主核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），再用化学合成方法在3位和7位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头孢菌素，自1981年以来，头孢菌素类的发展非常快，引入临床和正在临床研究的新品种最多，现在常依据合成时间的早晚及抗菌特点以“代”
6、分类。,头孢菌素类作用特点及临床应用比较表,诺卡杀菌类单环衍生物（1976，日本藤泽公司,克拉维酸（棒酸），七十年代，英国,硫霉素类，1978年，美国Merch公司,三、非典型-内酰胺类抗生素,第3节 大环内酯类、林可霉素类抗生素,学习目标 1、掌握大环内酯类抗生素的作用、临床用途及不良反应 2、理解林可霉素类的作用及临床应用,第3节 大环内酯类、林可霉素类抗生素,抗菌作用机理 抑制细菌蛋白质的合成，属于快效抑菌剂。 抗菌谱 G+菌 耐药性 易产生 代表药物及临床应用 红霉素 主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的感染。首选用于军团菌引起的军团病及支原体引起的支原体肺炎等。 不良反应 胃肠道反
7、应 肝损害 血栓性静脉炎,第4节 氨基苷类抗生素及多黏菌素,学习目标 1、掌握氨基糖苷类药的共性 2、理解氨基糖苷类常用药的作用特点、临床应用及不良反应 3、了解多黏菌素的作用特点及临床应用,第4节 氨基糖苷类抗生素及多黏菌素,氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，又称氨基糖苷-氨基环醇类抗生素。按抗菌作用可分为三代，第一代以链霉素为代表，在1944年发现，目前除链霉素主要作为一线抗结核药，新霉素口服用于肠道消毒外，其它均已少用。第二代以1963年发现的庆大霉素、1967年发现的妥布霉素为代表，抗菌作用有所扩大，增强。第三代均为氨基环醇上氮位取代衍生物。 氨基糖苷类
8、抗生素的特点 抗菌作用机理 细菌耐药机理 代表药物,氨基糖苷类抗生素的共性,抗革兰氏阴性菌活性强，抑菌作用快速。 具有碱性，极性大，口服吸收差。须注射给药。 在机体内基本不被代谢降解，以原形排出体外。适用于泌尿系统感染。碱化尿液可提高其抗菌活性。蛋白结合率低。对肝、脑、造血、肠胃等器官无毒。 易产生耐药性 抑制细菌蛋白质的合成，属静止期杀菌剂。 有肾毒性及耳毒性。,代表药物,链霉素 庆大霉素 丁胺卡那霉素,【应用】链霉素是继青霉素之后发现的一个具有重要意义的抗生素，也是最先用于临床的氨基糖苷类药物，在我国目前仍是治疗肺结核病的一线药物。除此之外，主要用于鼠疫与兔热病，布氏杆菌病，感染性心内膜炎
9、。 【不良反应】耳毒性、肾毒性 过敏反应 急性中毒,不良反应较少，可用于绿脓杆菌、耐药金葡菌感染,广谱，对绿脓杆菌、耐青金黄色葡萄球菌、耐其它氨基苷类抗生素的耐药菌引起的感染都有效。,多黏菌素类,多黏菌素包括多黏菌素B（polymyxin B）及多黏菌素E（polymyxin E；黏菌素，colistin） 对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用，尤其是铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用。 是多肽类抗生素，由于静脉给药可致严重肾毒性现已少用。,第5节 四环素类及氯霉素类,学习目标 1、理解四环素类抗生素的抗菌谱、抗菌作用机制、作用、用途和不良反应 2、理解氯霉素类抗生素的抗菌谱、抗菌作用机制、作用、用途和不良
10、反应,一、四环素类 四环素类可分为天然品与半合成品两类。本类药物为酸、碱两性物质，可与碱或酸结合成盐，在碱性水溶液中易降解，在酸性水溶液中则较稳定，故临床一般用其盐酸盐。,（一）天然四环素 天然产品有金霉素、土霉素、四环素等。近年来由于耐药菌株日益增多，疗效不够理想，且副作用较多，其应用已明显减少。 【体内过程】 口服易吸收、但不完全。与食物同服可减少药物的吸收，可与多价阳离子Mg2、Ca2、Al3、Fe2形成络合物而妨碍吸收。可广泛分布于体内各组织，易沉积于骨和牙组织内。,【药理作用】 对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等；对革兰阴性细菌中的
11、脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌）都有效。,【临床应用】 1.用于治疗立克次体感染如斑疹伤寒、恙虫病、衣原体感染，以及支原体肺炎、霍乱、回归热等有明显疗效，为首选药。 2.用于治疗敏感细菌性感染。 3.用于青霉素过敏患者螺旋体、放线菌感染。,【不良反应】 1胃肠道反应 2二重感染 3影响骨、牙的生长 。 4其他 长期大量口服或静脉给予（每日超过12g）可造成严重肝脏损害。,（二）半合成四环素 多西环素 多西环素是土霉素的脱氧物。易溶，遇光不稳定。 抗菌谱同四环素相似。但抗菌作用强210倍。 脂溶性较大，因此口服吸收快而完全
12、且不受食物影响，吸收率达90%。分布广泛，脑脊液中浓度也较高。,用于呼吸道感染如老年慢性气管炎、肺炎、麻疹肺炎，也用于泌尿道及胆道感染等。 常见胃肠道刺激性反应。皮疹及二重感染少见。在静脉注射过程中可出现舌头麻木及口内特殊气味，个别可有呕吐。 多西环素与肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等同服，可使其t1/2缩短为7小时左右，并使血药浓度降低而影响疗效。,米诺环素 米诺环素是长效高效的半合成四环素，其抗菌谱和四环素相近，抗菌作用为四环素类中最强。 口服吸收迅速，23小时后血药浓度可达高峰，经尿与粪排泄量为本类药中最低者，t1/2约为13（1020）小时。 临床用于尿路、胃肠道、呼吸道感染、脓皮病、
13、骨髓炎，眼耳鼻喉部感染等。此外对疟疾也有一定效果。,二、氯霉素类 氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。在酸性溶液中较稳定，碱性溶液中易被破坏。 【药理作用】 属广谱抗生素，为速效抑菌药，高浓度可杀菌。对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不如青霉素和四环素。,【体内过程】 口服吸收快而完全，23小时达血药峰浓度。吸收后可广泛分布于各组织和体液中，脑脊液中的浓度较其他抗生素为高。主要在肝脏代谢，在体内代谢大部分是与葡萄糖醛酸相结合，其原形药及代谢物迅速经尿排出，并能达到有效抗菌浓度。,【临床应用】 主要用于伤寒、副伤寒和立克
14、次体病等及敏感菌所致的严重感染。 【不良反应】 1.抑制骨髓造血机能 2. 灰婴综合征 3.其他作用 氯霉素也可产生胃肠道反应和二重感染。少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应。,【药物相互作用】 1.氯霉素可抑制肝微粒酶，使氯磺丙脲、双香豆素、苯妥英钠等药物代谢速度减慢，血药浓度增高而出现毒性反应。 2.苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等的酶促作用可使氯霉素的代谢增快，血药浓度下降、疗效降低。 3.与红霉素合用，可使氯霉素作用降低，不宜合用。,第6节 人工合成抗菌药,学习目标 1、掌握喹诺酮类药物的作用机制、作用、用途和不良反应 2、掌握磺胺类药物的作用机制、作用、用途和不良反应及不良反应的
15、防治 3、了解喹诺酮类的发展史 4、了解其他人工合成抗菌药,一、喹诺酮类药物 （一）概述 萘啶酸是1962年用于临床的第一代喹诺酮类药。第二代为1973年研制的吡哌酸。可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。第三代为20世纪80年代研制的氟哌酸等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，称为氟喹诺酮类，包括诺氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、环丙沙星等。第四代为20世纪90年代以后研制的氟喹诺酮类药物，有莫西沙星、司帕沙星等。,（二）抗菌作用机制 喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。 （三）氟喹诺酮类共同特性 抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对革兰阳性菌如金葡菌及
16、产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；口服吸收良好；体内分布广，组织和体液浓度高；。多数经尿排泄，尿中浓度高。不良反应相对较少。,（四）常用药物及特点 诺氟沙星 又名氟哌酸，是第一个氟喹诺酮类药，抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰阳性和阴性菌包括绿脓杆菌均有良好抗菌活性。体内分布广，组织浓度高。主要用于尿路及肠道感染。,氧氟沙星 又名氟嗪酸，抗菌活性强，为高效广谱抗菌药，对革兰阳性菌（包括甲氧西林耐药金葡菌，MRSA）、革兰阴性菌包括绿脓杆菌均有较强作用；对肺炎支原体，奈瑟菌病，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。口服吸收快而完全，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高，70%90%药物经肾排泄，48小时尿中药物浓度仍可达到对敏感菌的杀菌水平，胆汁中药物浓度约为血药浓度的7倍左右。,依诺沙星 又名氟啶酸，抗菌谱和抗菌活性和诺氟沙星相似，对厌氧菌作用较差。口服吸收好，血药浓度介于诺氟沙星与氧氟沙星之间，副作用以消化道反应为主，偶有中枢神经系统毒性反应。 培氟沙星
