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1、肠道微生态环境 与消化道疾病,郑州大学一附院消化科 李继昌,1984年，Gasafsson研究：人体微生物重量1271克，常驻菌近500种,总数1014细菌群。厌氧菌占99%99.9%，需氧菌和微需氧菌占0.1%1%。胃内菌落计数为103/g,小肠为104/ml,回盲部106-107,大肠为1011-1012/g.,结肠是细菌的仓库,微生物区作为一个代谢器官,远端结肠 低底物可利用性 蛋白质水解 中性 pH 缓慢的细菌生长,近端结肠 高浓度的底物 糖水解 酸性 pH (5 6) 快速的细菌生长,肠道菌群分类：,有益菌 如双歧杆菌，乳杆菌，优杆菌。 中间菌 如肠球菌，大肠杆菌，拟杆菌 对人体作用
2、功过各半。 有害菌 如绿脓杆菌，葡萄球菌，假单胞菌 ,梭状芽孢杆菌。 多种细菌在同一环境中生存，相互拮抗， 相互依存，维持肠道内环境平衡。 和谐共处,人类肠道菌群的组成,Salminen et al, Br J Nutr 1998,乳酸杆菌,葡萄球菌,硫酸盐还原剂 & 梭杆菌,韦荣球菌,真细菌属,拟杆菌,肠杆菌,梭状芽胞杆菌,消化链球菌 & 瘤胃球菌,双歧杆菌,有害的致病效应,健康促进效应,可导致: 细菌易位 腐败 毒素的产生 致癌原的产生,可导致: 低产气 短链脂肪酸 免疫刺激 抗肿瘤活性,1011 cfu/g,104 cfu/g,绒毛,隐窝,Dendritic cell,Peyers pl
3、aque,Paneth cells,B,T,M,肠道功能,1. 输入: 探测 & 取样,2. 处理: 分泌和运动 信号传递（体液和神经通路，细胞-对-细胞的“交流”）,3. 结局: 吸收营养物质 局部和系统的免疫,小肠粘膜约500万个绒毛，总面积10m2，一个球场大小。,肠道微生物区,在肠道粘膜表面和肠腔。 肠道细菌包括永久定殖在肠道的自然细菌菌群.称永久定居，和各种不同的暂时性穿过肠道的活的微生物。称暂时定居。 自然细菌菌群主要在出生时和生命的第一年内获得，而暂时性细菌可持续从外界环境中摄入获得。,Falk et al, Microbiol Mol Biol Rev 1998,微生物群聚集,
4、正常菌群的生理作用,定植抗力作用:定植性；繁殖性；排他性； 内源性专性厌氧菌群(双歧杆菌)限止肠道潜在致病菌(外藉菌)数量的能力.定植抗力通过以下方式起作用:(1)有机酸产生,降低肠腔PH值与氧化还原电位,抑制外藉菌生长.(2)占位性保护作用:专性厌氧菌与粘膜上皮细胞紧密结合,形成一层生物膜活菌群,防止外藉菌的粘附定植.(3):营养争夺作用(4)双歧杆菌具有广谱抗菌作用,又可产生一种蛋白质,抑制产毒的大肠杆菌,正常菌群生理作用,免疫调节作用 (1)全身免疫调节作用, (2)肠道局部免疫调节作用 合成维生素作用 降解食物残渣,肠衰竭新定义,肠衰竭定义直至目前还没有国际共识意见，以往定义为“有功能
5、的肠道减少至难以维持消化，吸收营养的最低限度。” 新近国际共识团体意见：“肠衰竭是由于肠梗阻，肠道运动障碍，外科切除，先天性缺陷或肠道本身病变引起的肠道吸收功能丧失，其特征是机体不能满足蛋白质，能量，液体，电解质和微量营养物质的平衡。” 我国营养专家黎元寿院士提出：“肠衰竭应改为肠功能障碍”，“它是肠实质与（或）功能的损害，导致消化，吸收营养与（或）粘膜屏障产生障碍”,肠衰竭分类,过去分为两类：一是继发与肠道疾病功能障碍；一是继发于肠外疾病的肠功能障碍。 新分类：1，腹部手术后自限性肠功能障碍；2，危重病人的肠功能障碍；3，终生营养支持的慢性肠功能障碍。例如短肠综合症，残存小肠小于200cm。
6、正常小肠长度275-850cm,也有人认为小于100cm需赖于肠外营养。 肠源性MODS是指机体受到严重感染，创伤，休克等危害，导致肠功能首先衰竭，随后出现两个以上器官功能障碍的一类综合症。 因此，肠道是MODS始动器官，是应激器官的中心。,肠源性MODS机制,1，炎症介质学说 2，微循环障碍学说 3，肠源性内毒素学说,肠道屏障概念,概念,机械屏障：上皮细胞，细胞之间紧密连接，菌膜；柱状上皮细胞，杯状细胞，分泌细胞，潘氏细胞；还有一种M细胞，是肠道唯一具有通透性的细胞，抗原，细菌毒素可通过这一薄弱环节侵入体内。 生物屏障： 化学屏障： 免疫屏障：,肠黏膜的机械屏障,由肠黏膜上皮细胞、侧面的细胞
7、 连接和上皮下的固有膜等组成,由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶 菌酶、黏多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质组成,肠黏膜的生物屏障主要由正常的肠道菌群构成， 正常菌群各种菌种之间彼此互相依赖又相互制约,由肠道黏膜上皮的免疫相关 组织、细胞、和分子所组成,肠道屏障功能障碍后的病理生理改变,溃疡,萎缩退行性变,水肿及炎性反应,肠壁缺血,肠道屏障功能障碍后的病理生理改变,肠道通透性增加,激活单核巨噬系统，释放炎症介质,内毒素、细胞因子,持续高代谢 （SIRS）,最终导致 MODS,发展,加重基础疾病,保护肠粘膜屏障的重要性,及早进行肠内营养 谷氨酰胺的重要性 是小肠代谢必需的饮养成分,是维持SIgA
8、合成和阻止细菌易位的重要氨机酸.促进肠道组织再生维护肠道免疫功能. 生长激素 表皮生长因子 胰岛素样生长因子 大黄 肠微生态制剂,谷氨酰胺,机体条件必需氨基酸 是肠道粘膜细胞第一能源物质 肠道细胞既不能合成，也不能储存GLN 作为粘膜溃疡修复剂国外临床应用40年,临床应用进展：,修复肠道粘膜,重建肠道功能,1、急慢性肠炎、慢性腹泻和多种原因导致的肠道功能紊乱(包括 IBS、严重胃病引发的肠道功能紊乱等),2、炎症性肠病的治疗,3、肠道内镜手术后粘膜及切口的修复,4、防治肿瘤手术和放化疗导致的肠道粘膜损伤,5、其他全身性疾病的肠粘膜屏障功能的维护和肠源性感染的预防 如：慢性肝病、肠梗阻、胆道梗阻
9、、胰腺炎和长期应用广谱抗 生素或免疫抑制剂、电离辐射等。,与肠道菌群有关的病理状态,多发性小肠憩室 狭窄:crohn病,放射性肠炎,闭塞性血管疾病 毕氏-2式手术伴输入袢潴留 肠粘连和不全性小肠梗阻 胃结肠瘘,胃回肠瘘,空回肠瘘,空结肠瘘 硬皮病,淀粉样变,糖尿病,甲状腺功能低下,迷走神经切断术,小肠假性梗阻,与肠道有关的病理状态,低球蛋白血症 胰腺功能低下 肝硬化低胃酸或 无酸: 胃大部切除 恶性贫血,菌群失调,指肠道正常菌群的种类,数量和比例发生异常变 化,偏离了正常的生理组合.临床上常见的菌群 失调症.,临床上常见的菌群失调,耐药葡萄球菌繁殖优势 变形杆菌和假单胞菌生长旺盛 白色念珠菌大
10、量繁殖 艰难梭状芽胞杆菌在结肠大量繁殖,导致伪膜性肠炎,抗生素相关性腹泻,与抗生素应用有关的急性结肠炎症，最常见有： 伪膜性肠炎 出血性结肠炎 脂肪痢 真菌性肠炎,伪膜性肠炎,1987年首次确定难辨梭菌是致病菌，是一种有芽胞的革兰染色阳性的厌氧杆菌，Cd的外毒素肠毒素A和细胞毒素B引起腹泻和肠炎。发病的因素取决于 病原体的来源， 正常菌群的改变， 毒素的产生， 年龄相关易感性， 机体免疫力，糖尿病，肝肾疾病，肿瘤放化疗，手术后，免疫抑制剂应用等 诊断 病史：应用抗生素，尤起是广谱抗生素，基础病（胃肠手术） 实验室：WBC高，15109以上，血清毒素 抗体测定，大便分离细菌,伪膜性肠炎,临床评估
11、：经常在抗生素应用的4-9天出现。 轻度：黄绿色稀水便罕见血性腹泻，白细胞轻度增高 中度：发热，脱水，恶心或呕吐，白细胞明显增高 重度：脓毒症休克可有结肠穿孔红毒性巨结肠，血白蛋白减少 老年人，伴其他严重疾病，使用免疫抑制剂或化疗药物，重度者应住ICU,针对措施：,1.培育正常菌丛：正常人粪便 滤液 保留灌肠。,2.减少肠道毒素吸收：口服乳果糖或保留灌肠。乳果糖作用：（1）泻的作用，减少毒素产生和吸收。（2）降低结肠PH， 抑制NH3的 吸收。（3）抑制细菌和肠道内毒素的产生, 3，纠正水，电介质失衡, 4，支持疗法,药物治疗,口服药物 首选甲硝唑 250mg QID 7-14d 或500mg
12、,Q6h,静滴。（一线）,使用至少5天以后才能判断是否治疗失败。 （二线），万古霉素250-500mg gid 7-14d,口服，不宜静脉给药，很少经肠道吸收，孕妇优先考虑使用( 微生态制剂,抗生素性腹泻预防,隔离病人 安全用药合理用药 注意机体状况 患者注意事项：不可自行用药，随意加大剂量或延长用药时间 停用抗生素 病因治疗，伪膜性肠炎用万古霉素，真菌性肠炎用制霉菌素等 恢复肠道正常菌丛 加强支持和对症处理,急性出血性结肠炎,主要由青霉素及衍生物引起，一般在抗生素应用后8小时至15天发病，平均5.4天，表现腹痛，腹泻，便血等主要病变在结肠，大便培养产酸克雷伯杆菌占优势,真菌性肠炎,长期应用抗
13、生素，导致菌群失调，应起真菌性肠炎出现腹泻，多为水样便和稀便，数次至数十次，较少腹痛及血便，大便培养真菌生长，治疗可用大扶康或卡泊芬净，第一天70mg,第二天后50mg,静脉输入,益生菌 和 益生元,益生菌 Probiotics 活的微生物，通过被摄入一定数量，而发挥其对健康有益的作用，这些作用不是其固有的基本营养作用(Guarner et al, Int J Food Microbiol 1998) 益生元 Prebiotics 不易被消化的食物成分，通过选择性地刺激肠道内一种或有限的几种细菌的生长和/或活性，而产生对宿主有益的效应 (Gibson & Roberfroid, J Nutr
14、1995),微生态调节剂,微生态制剂含活菌和死菌包括组分和产物的微生物制剂。 分类（1）益生菌（probiotics）, 主要是人体的有益菌，如培菲康、丽珠肠乐、金双歧、昂立邦等。（2）益生元（prebiotics），促进双歧杆菌生长的因子。在结肠可刺激有益菌的繁殖与代谢功能。促菌生（蜡样芽孢杆菌）、整肠生（地依芽孢杆菌）、米雅（酪酸梭菌）等。 （3）合生元（synbiotics）,是益生菌与益生元的组合制剂。,酪酸梭菌（米雅，米桑）可与抗生素合用。,国内临床使用的益生菌药物,国内临床使用益生菌药物,共生菌制剂： 妈咪爱 枯草芽孢杆菌，尿肠球菌 美常安 枯草芽孢杆菌，尿肠球菌 抑菌生 枯草杆菌
15、 整肠生 地衣芽胞杆菌活菌 爽舒宝 凝结芽孢杆菌 肠复康 蜡样芽胞杆菌 原首胶囊 蜡样芽胞杆菌 乐复康 乐样芽孢杆菌 真菌制剂： 亿活 布拉酵母菌,益生菌作用和机制,益生菌株指肠道原籍菌。 另外还有一类活菌药物来源肠道以外，如地衣芽胞杆菌活菌，蜡样芽胞杆菌活菌，属需氧菌，主要通过大量耗氧，提高肠道厌氧环境，促进肠道厌氧菌生长和繁殖。 机制：1，占位效 2，生物屏障作用 3，激活免疫系统，促进其发育和成熟 4，调节肠上皮细胞和免疫细胞，均衡胞因子作用 5，参与B12，B2 ，B6， B1,等维生素的合成。,益生菌使用注意事项,益生菌应该是活菌。 单一菌与多种菌疗效目前很难评价其优劣。 与抗生素联合问题，应当避免。 如同时应用： 1，加大益生菌剂量 2，错开服药时间，间隔2-3小时。 3，胃肠道外使用抗生素影
