《心血管药物》ppt课件-2

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1、心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,强心药 Cardiotonic agents 正性肌力药 Inotropic agents,慢性或充血性心力衰竭 正性肌力药加强心肌收缩性 血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂降低前、后负荷 强心药 强心苷类 C

2、ardiac glycosides 非苷类强心药,I. 强心苷类 Cardiac glycosides,临床常用强心苷类 结构特征及构效关系 作用机制 代表药物：地高辛,II. 非苷类强心药,磷酸二酯酶抑制剂 PDEI Phosphodiesterase inhibitors 1受体激动剂 1-Adrenoceptor agonists 钙敏化药 Calcium sensitizers,1. 磷酸二酯酶抑制剂类强心药1,PDE以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上的PDE-对于cAMP具有高亲和性和专一性。 PDE-是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的

3、量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。 药用：选择性PDE-抑制剂,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,抗心绞痛药物的作用,心绞痛是冠状动脉供血不足引

4、起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。 改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础。 通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血 通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷 舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求,抗心绞痛药 Antianginal drugs,NO供体药物 钙拮抗剂 Calcium antagonists -受体阻断剂 -Blockers（见抗肾上腺素药物）,I. NO Donor,发展 作用比较 作用机制 代表药物,1. NO供体药物的发展 Nitrates,1

5、. NO供体药物的发展 Nitrates,1. NO供体药物的发展 Nitrates,其他NO供体药物,吗多明 molsidomine 肝脏代谢氧化释出NO 无硝酸酯类的头痛、眩晕等中枢神经副作用,2. 硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较,3. NO舒张血管作用过程,血管内皮细胞,合成并释放,血管内皮舒张因子NO（EDRF）,弥散,血管平滑肌细胞NO,激活,鸟苷酸环化酶,血管平滑肌松弛,肌球蛋白去磷酸化,蛋白激酶,cGMP,GMP,激活,3. 硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制,硝酸酯类,硝酸酯受体 （SH）,（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）,NO SNO,血管平滑肌松弛,硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。

6、给予硫醇保护剂可克服耐受性， 如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH,4. 硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物,单硝酸异山梨酯 Isosorbide mononitrate 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-mononitrate 硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优 爆炸性，水解性 常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解,体内部分分子水解产生异山梨醇 用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作,II. 钙拮抗剂 Calcium antagonists,作用与临床应用 结构类型,1. 钙拮抗剂的作用与临床应用,选择性阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低心肌和血

7、管平滑肌细胞内Ca2+浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降，减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。 临床应用 抗心绞痛 抗心率失常 抗高血压 其它作用,2. 钙拮抗剂的结构类型,二氢吡啶类 Dihydropyridines, DHP 芳烷基胺类 Aralkylamines 苯并硫氮杂卓类 Benzothiazepines 二苯基哌嗪类 Diphenylpiperazines 其它类,二氢吡啶类钙拮抗剂1,二氢吡啶类钙拮抗剂2,二氢吡啶类钙拮抗剂3,二氢吡啶类的构效关系1,1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。 二氢吡啶环上的NH

8、不被取代可保持最佳活性。 2,6位取代基应为烷烃。 3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。,二氢吡啶类的构效关系2,4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位（吸电子基）取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。取代基可稳定活性构象。 S构型体活性较强。 苯环平面垂直于二氢吡啶环平面，活性较强。fig,硝苯地平 Nifedipine,1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester 对光敏感 芳

9、构化 亚硝基化 临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高血压，但不用于抗心律失常。,芳烷基胺类钙拮抗剂1,芳烷基胺类钙拮抗剂2,苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂,抗各型心绞痛，首过效应明显,地尔硫卓的体内代谢,脱O甲基,脱乙酰基,脱N甲基,二苯基哌嗪类钙拮抗剂,X=H，桂利嗪 Cinnarizine X=F，氟桂利嗪 Flunarizine,利多氟嗪 Lidoflazine,其它类钙拮抗剂1,其它类钙拮抗剂2,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第三节 抗心率失常药 Antiar

10、rhythmic drugs 第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs,作用 分类 发展 构效关系,2. 抗心率失常药的分类1,传统分类 I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，IC II类：-受体拮抗剂 III类：延长动作电位时程药物 IV类：钙拮抗剂,2. 抗心率失常药的分类2,按作用机制分类 离子通道阻断剂 钠通道阻断剂 钾通道阻断剂 钙拮抗剂 -受体拮抗剂,3. 钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂1,Quinidine的体内代谢,3.

11、 钠通道阻断剂：IA类2,3. 钠通道阻断剂：IA类3,3. 钠通道阻断剂：IA类4,3. 钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值1,神经细胞膜稳定作用,3. 钠通道阻断剂：IB类2,IB 、IC类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉,3. 钠通道阻断剂：IC类减慢传导1,3. 钠通道阻断剂：IC类2,3. 钠通道阻断剂：IC类3,4. 钾通道阻断剂1,4. 钾通道阻断剂2,4. 钾通道阻断剂3,选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs

12、 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,Antihypertensive drugs,I. 影响RAS系统的药物 1. 血管紧张素转化酶抑制剂 2. 血管紧张素II受体拮抗剂 II. 外周肾上腺素能受体拮抗剂 1. 受体拮抗剂 2. 受体拮抗剂 III. 作用于离子通道的药物 1. 钙拮抗剂 2. 钾通道开放剂 IV. 其他药物 1. 利尿药 2. 影响肾上腺素能神经递质的药物 3. 中枢2受体激动剂 4. 作用于毛

13、细小动脉的药物,I. 影响RAS系统的抗高血压药,肾素血管紧张素醛固酮系统 Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS,影响RAS系统的抗高血压药,血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI 肾素抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂,从酶作用发现先导物ACEI的设计,ACE的功能 天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂 蛇毒提取物 peptidyl-Ile-Pro-Pro 每克分子ACE含有一克原子Zn+ 与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似,卡托普利 Capt

14、opril,分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型 不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物 鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色 口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄 用于高血压和充血性心力衰竭 副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变,含羧基的ACEI,含羧基的ACEI,雷米普利 Ramipril,2S-1R*(R*),2,3a,6a-1-2-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acid 长效前药，肝脏水解释

15、出原药,含羧基的ACEI,含膦酸（酯）基的ACEI,福辛普利 Fosinopril,福辛普利拉 Fosinoprilat,ACEI的成功：,ACE的功能,羧肽酶A的作用模式,肽类抑制剂的结合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,ACEI的结构特点及构效关系,含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。,L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。,脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。,五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加

16、活性，延长作用时间。,-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。,肾素抑制剂,血管紧张素II受体拮抗剂,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AII Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin,Lead,对位取代,提高十倍,血管紧张素II受体拮抗剂,延长分子，活性提高10倍,优化,等排体置换,氯沙坦 Losartan,血管紧张素II受体拮抗剂,伊贝沙坦 Irbesartan,坎地沙坦 Candesartan,血管紧张素II受体拮抗剂,依普沙坦 Eprosartan,替米沙坦 Telmisartan,血管紧张素II受体拮抗剂,缬沙坦 Valsartan,AII受体拮抗剂构效关系,对位取代有