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1、肾综合征出血热,承德医学院附属医院 刘耀敏,男性，31岁，从事野外工作。主因发热、头痛、眼眶痛、食欲不振5天入院，体温最高39。入院前1天开始尿量减少，约300ml/d。查体：颜面、颈部及前胸部轻度充血，眼睑浮肿，球结膜充血、水肿。软腭粘膜可见出血点。双肺可闻及散在湿罗音，肝脾不大。肾区叩击痛阳性。血常规：白细胞15109/L,中性粒细胞0.75，淋巴细胞0.3，可见异型淋巴细胞。血小板60109/L。尿常规：尿蛋白+。血生化：BUN20.4mmol/L,Cr610umol/L。,肾综合征出血热(HFRS),又称 流行性出血热(EFH) epidemic hemorrhagic fever w
2、ith renal syndrome 为自然疫源性疾病； 病原体主要为汉坦病毒。 鼠为主要传染源；,临床主要表现,主要表现：发热、休克、充血出血、急性肾衰; 五期临床经过（发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期）； 热退后病情反而加重； 在发热期具有“三红” 、“三痛” 表现； 具有多种传播途径。,【简史】,广泛流行于亚、欧等许多国家，我国为重疫区。 本病19世纪30年代在亚洲和斯堪的那维亚首先报道,我国初始见于黑龙江下游地区。 1931年，侵华日军流行本病，开始因原因不明，以发现地命名为“孙吴热、黑河热” 等。 1940年，俄国学者进行一系列人体试验及病原研究，证实由病毒引起。 194
3、2年改称出血热。,【简史】,日军医务人员从临床，病理等方面进行研究，并曾残酷地用中国人和朝鲜人做试验，证明本病由病毒引起，提出黑线姬鼠为宿主，螨可能为传播媒介。 1951-1954年美军在朝鲜三八线附近流行本病，共发生3000余例，对本病进行了较深入的研究。 1978年，韩国李镐旺分离出病毒，并命名为汉坦病毒（hantoan virus）。 1981年，我国宋干用同样方法分离出病毒。,【病原学】,汉坦病毒属布尼亚病毒科（Bunyaviridea），为单股负链RNA病毒，呈圆形或卵圆形，有双层包膜。其RNA基因分为大、中、小三个片段，即、。 （编码）聚合酶 膜蛋白（G1、G2) 核衣壳蛋白 （包
4、裹病毒基因片断） 膜蛋白含有血凝抗原 、中和抗原中和抗体（保护性） 核蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇。宿主感染病毒后核蛋白抗体出现最早，有助于早期诊断。 汉坦病毒根据抗原结构不同分为至少20个以上血清型。,病原学,型汉滩病毒、型汉城病毒、型普马拿病毒、型希望山病毒是经WHO认定的。其余还包括：泰国病毒、贝尔格莱德-多布拉伐病毒、辛诺柏病毒、长沼病毒、安第斯病毒、纽约病毒、黑渠港病毒等。 、 型和贝尔格莱德-多布拉伐病毒可引起人类肾综合征出血热。辛诺柏病毒主要引起汉坦病毒肺 综合症。 我国流行的主要是汉滩病毒和汉城病毒。 目前认为型病毒感染者病情重于型病毒感染者 该病毒对外界抵抗力不强，
5、对高温和常用消毒剂敏感。,【流行病学】,、宿主动物和传染源 ：170多种脊椎动物自然感染汉坦病毒，我国发现53种动物携带本病病毒，主要是啮齿类如： 黑线姬鼠、大林姬鼠、褐家鼠，其它动物如猫、狗、家兔等。 在我国主要为黑线姬鼠和褐家鼠，林区为大林姬鼠。 早期病人血和尿中携带病毒，具有传染性，但患者不是主要传染源。,、传播途径,呼吸道传播：携带病毒的鼠类尿、粪、唾液污染尘埃形成气溶胶，通过呼吸道感染人体; 消化道传播：进食被病毒污染的食物经消化道传播； 接触传播：被鼠类咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类血液和排泄物感染； 垂直传播：病毒可经胎盘感染胎儿; 虫媒传播：有报道寄生于鼠类身上的革螨或恙螨具有
6、传播作用，但需进一步证实。,、流行特征,(1)地区性 主要分布于亚洲，其次是欧洲和非洲，美洲较少。其中我国疫情最重，在我国，除新疆、青海外，其余省、市、自治区均有报道。我国的流行趋势是老疫区病例逐渐减少，新疫区病例逐渐增加。 (2)季节性和周期性 四季均可发病，但有明显高峰季节。 黑线姬鼠传播者月次年月为高峰，月为小高峰。 家鼠传播者月为高峰。 林鼠传播者夏季为高峰。 本病发病率有一定周期性波动，如黑线姬鼠为主要传染源的疫区，一般相隔数年发生一次较大流行,、流行特征,(3)疫区流行类型 (a)姬鼠型疫区:由姬鼠传播，病情重，主要是农村; (b)家鼠型疫区:由家鼠传播，病情轻，主要是城镇; (c
7、)混合型疫区:由家鼠和姬鼠传播，主要是农村城镇; (4)人群分布 以青壮年农民和工人较多。与接触传染源的机会多少有关。,、易感性,人群普遍易感，隐性感染率为3.54.3%。 感染后可获得持久免疫力，且存在交叉免疫，二次发病很少见。,【发病机理】,未完全清楚，汉坦病毒是发病的始动因子。 病毒直接损伤机制病毒感染导致感染细胞功能及结构的损害； 免疫机制 免疫应答和释放的细胞因子 导致机体损伤,【发病机理】,、病毒直接作用：依据 (1) 病毒血症期，未产生免疫反应时已有中毒症状； (2) 不同血清型病毒引起者临床症状轻重不同; (3) 病毒分布：用免疫组化方法，发现几乎所有器官 组织的病变部位，均有
8、病毒抗原分布; (4) 体外培养发现，汉坦病毒有直接损伤细胞作用。 （主要是细胞膜和细胞器的损害）,【发病机理】,病毒直接损害：过程和结局 病毒血管内皮细胞变性坏死血管通透性和脆性增加血浆外渗组织水肿 出血、血液浓缩、循环衰竭、DIC. 病毒骨髓的幼稚细胞和免疫活性细胞： 巨核细胞Pt和功能障碍出血 淋巴细胞CTL、NK细胞、ADCC活性增高及抗体的形成及免疫网络化免疫功能障碍,【发病机理】,、免疫损伤作用： (1)型变态反应：早期血清补体下降，血循环中存在特异性免疫复合物。在患者小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管均有抗原抗体复合物沉积，免疫组化证明抗原是病毒抗原，同时存在补体列解片段
9、，故免疫复合物是本病血管和肾脏损害主要原因。 IC沉积在小血管和肾小球基底膜与补体结合； IC与血小板结合 IC沉积在红细胞表面,【发病机理】,(2)其它免疫反应： (a)型：有IgE升高，肥大细胞脱颗粒，释放组胺和缓激肽，导致血管壁通透性增强，可能与早期休克有关; (b)型：血小板中存在免疫复合物；肾小管基底膜有IgG线状、颗粒状沉积。提示血小板减少和肾小管损害与型变态反应有关。 (c)型：病毒通过细胞毒细胞的介导攻击靶细胞，细胞因子攻击靶细胞引起病变，提示存在型变态反应。 (d)细胞免疫反应：外周血CD8+细胞、细胞毒T淋巴细胞（CTL)明显升高。CTL分泌的细胞毒素可诱导细胞凋亡并直接杀
10、死靶细胞，表明CTL灭活病毒同时也损伤了感染病毒的靶细胞。,【发病机理】,（3 ）各种细胞因子和介质的作用： 汉坦病毒能诱导机体的巨噬细胞和淋巴细胞释放各种细胞因子和介质：如IL-1、IFN-r、TNFa等。 IL-1、TNFa等引起发热、休克和器官衰竭 内皮素、血栓素B2、血管紧张素-的升高减少肾血流 量和肾小球滤过率促进肾衰的发生。,【病理生理】,休克： 原发性休克：病程的3-7天发生，称原发性休克，血管通透性增加，血浆外渗，血液浓缩, 血粘稠度增高和DIC的发生，导致血容量减低所致。 继发性休克：于少尿期以后发生，大出血、继发感染、水电介质补充不足等导致有效血容量不足引起。 出血： 血管
11、壁损伤、血小板减少和功能障碍、肝素类物质增加和DIC所致凝血功能异常是出血主要原因。 急性肾功能衰竭： 肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤、肾间质水肿和出血、血容量减少、肾小球微血栓形成和缺血坏死、肾小管被蛋白和管型阻塞。,【病理解剖】,基本病变：全身小血管广泛损伤 小血管和肾脏病变最明显，其次是心、肝、脑等脏器。 血管病变 基本病变是小血管内皮细胞肿胀、变性、坏死。管壁不规则收缩、扩张，最后呈纤维素样坏死和崩解，管腔内微血栓形成血浆外渗组织水肿。 肾脏病变 脏器中肾脏病变最明显。镜检见肾小球充血、基底膜增厚、肾近曲小管变性、坏死，肾间质高度充血、出血和水肿，使肾小管受压变窄或闭塞。 心脏病变 右
12、心房内膜下广泛出血，甚至达肌层或心外膜下，心肌纤维变性、坏死，部分可断裂。,【病理解剖】,脑垂体及其它脏器病变 肝、胰、脑及脑垂体均有病变： 脑垂体肿大，前叶充血、出血和凝固性坏死。 肝、胰、脑实质充血、出血和细胞坏死。 免疫组化检查：小血管、毛细血管内皮细胞及肺、肝、肾、肾上腺、脑、胸腺、淋巴结、胃、肠、胰等脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原。,【临床表现】,潜伏期4-46天，平均714天，以2周为多。 典型病例有三大主症和五期经过。 发热、出血、肾损害三大主症。 发热、低血压、少尿、多尿、恢复期五期经过。,一、发热期临床表现,主要表现为发热、全身中毒症状、毛细血管损伤、肾损害。 发热： 发热越
13、高，病情越重。 稽留热和驰张热，3940之间。热程37天，个别10天以上。（一般如超过10天应注意继发感染的可能） 中毒症状： “三痛”：头痛、腰痛、眼眶痛。（血管扩张、水肿引起）。 神经精神症状：嗜睡、烦躁、谵妄、抽搐。 胃肠道症状：恶心、呕吐、腹泻、腹痛，类似急腹症。,发热期临床表现,毛细血管扩张：充血、出血、渗出水肿征。 充血 ：“三红”：颜面、颈部、胸部潮红，重者呈“酒醉貌”。 出血：粘膜 常见于软腭，皮肤常见腋下、胸背部，常呈搔抓样或条索状瘀点。腔道出血。少数有鼻衄、咯血、黑便或血尿。 水肿：球结膜水肿“金鱼眼；充血-“兔眼”；胸、腹水形成。 肾损害：主要表现为蛋白尿，可有膜状物形成
14、。 尿镜检发现管型 。,（二）低血压休克期,一般发生在第46病日，与热退同时出现。持续时间数小时6d以上，一般13天。持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时及正确有关。 低血压：血容量下降的表现(面色、脉搏、尿量等） 休克期：紫绀、DIC、肺水肿、ARDS、 急性肾功能衰竭。,（三）少尿期,常于低血压休克期后出现，也可与低血压休克期重叠，或由发热期直接进入少尿期。与低血压休克期重叠的少尿应与肾前性少尿相区别。一般以24小时尿量少于400ml、100ml定为少尿和无尿。 无少尿型肾功能衰竭，是肾小球损伤严重而肾小管损伤不严重所致。 少尿期持续110天，一般25天。主要表现为： 酸中毒 水电解质
15、紊乱（水钠潴留-组织水肿加重、低钙抽搐、血钾异常-心律异常等） 尿毒症：厌食、恶心、呕吐、顽固性呃逆、头痛、出血加重等） 高血容量综合征：体表静脉充盈，脉博洪大，脉压增大，心率增快。 高血压和高血容量。 肺水肿 ：,（四）多尿期,（正常尿量-、多尿标准-） 新生肾小管吸收功能尚未完善、尿素氮等潴留引起高渗性利尿使尿量增加。持续时间短的1天，长的可达几个月。根据尿量和氮质血症情况可分为三期： (1)移行期：每日尿量由400ml，增加到2000ml，此期虽然尿量增加，但BUN、Cr等反而上升，症状加重，不少病人因并发症而死于此期。 (2)多尿早期：尿量2000ml，氮质血症未见改善，症状仍重。 (
16、3)多尿后期：尿量3000ml，氮质血症改善。 可发生继发性休克，亦可发生低钠、低钾血症。,（五）恢复期,尿量逐渐恢复至2000ml以下，精神、食欲基本恢复，一般还需13个月才能完全恢复。少数患者可遗留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状。,流行性出血热分型,根据发热高低、中毒症状轻重和出血、休克、肾功能损害的严重程度分为五型。 *难治性休克、重要脏器出血、少尿超过5d或尿闭超过2d和BUN42.84mmol/L、出现心力衰竭、肺水肿、脑出血、脑水肿脑疝、严重感染。,【并发症】,（）腔道出血:呕血、便血、咯血、鼻衄、阴道出血 （）中枢神经系统并发症：脑炎和脑膜炎、脑水肿、高血压脑病和颅内出血 （）肺水肿：
