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1、第六章 多基因遗传病 南方医科大学医学遗传学教研室 李莉艳 电话:61648510 E-Mail:,医 学 遗 传 学,本章介绍,高血压、糖尿病、哮喘，这些常见的疾病属于多基因遗传病。多基因遗传的性状是一种数量性状，在群体中呈正态分布。 多基因遗传病的发生，不仅受遗传的影响，而且受环境的影响。在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素的共同作用决定一个个体的易患性。易患性达到一定限度，个体就会患病。 由此，估计多基因遗传病的发病率，要考虑到家族中的亲属级别、患病人数、病情等多种因素。,多基因遗传：是指生物体和人类的一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是两对或两对以上的多对基因。,第一节
2、多基因遗传的定义和特点,一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上基因的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作用有积累效应，这种遗传方式称为多基因遗传（poly-genic inheritance）。,一、多基因遗传的定义,多基因遗传性状或遗传病不仅受微效基因的作用而且受环境因素的影响。,每对基因之间无显性和隐性的区别，而是共显性。,每对基因对其遗传性状形成的作用是微小的，又称为微效基因(minor gene)。若干对微效基因的作用可以积累起来，对表型产生有明显的积累效应(additive effect)，为积累基因or多基因。,多基因假说,遗传性状或
3、遗传病的遗传基础是两对或两对以上的多对等位基因。,质量性状(qualitative character)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显著。,二、多基因遗传的特点,如垂体性侏儒患者的身高平均为130厘米，正常人的身高平均为165厘米，这分别决定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羟化酶的活性正常人为100%，苯丙酮尿患者为0%5%，杂合携带者为45%50%，这分别决定于基因型AA、aa和Aa。,数量性状(quantitative character)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间
4、的差异只有数量上的差异，没有质的不同。,正常人肤色的遗传特点,子1代、子2代均为中间类型 子1代有变异环境影响 子2代变异更广泛多对基因分离并自由组合+环境影响,假设三对非连锁基因控制： A和a；B和b；C和c A、B、C：增黑，程度一致 a、b、c：增白，程度一致,多基因遗传的特点：,1、两个极端变异的个体杂交后，子1代都是中间类型，由于受环境因素的影响，子1代也有一定的变异范围。,2、两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分也是中间类型，多对基因的分离和自由组合及环境因素的影响，变异范围更广泛。,3、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体很
5、少。变异的产生受多基因遗传基础和环境因素的影响。,回归现象：数量性状在遗传过程中，子代将向人群的平均值靠拢。,第二节 多基因遗传病,1、易患性(liability)：在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体是否易于患病，称易患性。即个体患多基因遗传病的风险，其变异在群体中呈正态分布。,一、易患性与发病阈值,2、易感性(susceptibility)：由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素。在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。,健康者 患病者,3、发病阈值(threshold)：个体患病所需易患性的限度，在一定环境条件下，为患病所需的最低的致病基因
6、数量。,多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。,反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。,由患病率可估计群体的阈值与易患性平均值之间的距离，用标准差做为衡量单位,指遗传因素即致病基因对疾病易患性变异的贡献大小。用于衡量多基因遗传病中遗传因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。,二、遗传率(heritability),一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%；一些多基因病中，遗传率可高达70%-80%，其环境因素作用小；而遗传率越低（30-40%），则环境因素的作用越大。,1. 从一般群体和患者亲
7、属易患性的对比计算遗传率,2. 从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传率,b：患者亲属对患者的回归系数,r：亲缘系数,（一）Falconer公式,（二）Holgiger公式,根据遗传率越高的疾病，一卵双生的发病一致率与二卵双生的发病一致率相差越大。,发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。,某些常见多基因病的遗传率,环境因素作用较明显，又称多因子遗传病。,三、多基因病的遗传特点,发病率较高，多为常见病。发病率大多超过1/1000。,有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病(1/2,1/4)，为1-10%。,
8、近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关。,有些多基因病的发病率有种族差异。,患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。,随着亲属级别降低，发病风险迅速下降,四、多基因遗传病再发风险的估计,（一）多基因遗传病的发病风险与遗传率密切相关,群体发病率0.1%-1% 遗传率70%-80%,一级亲属发病率(f ) = 群体发病率(P),如：精神分裂症的群体发病率1%，遗传率80%，则患者一级亲属发病率= 1% = 10%,Edward公式不适合的情况： 遗传率80% or 1% or 0.1%,（二）多基因病有家族聚集倾向,如：唇裂的群体发病率0.
9、17%，患者一级亲属的发病率为4%，二级亲属的发病率为0.7%，三级亲属的发病率为0.3%。,随着亲属级别降低，发病风险迅速下降,（三）家属中多基因病患者成员越多，再发风险越高。,如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险为4%；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险为10%。,（四） 患者病情越重，亲属发病风险越高。,基因的累加效应-因为病情严重的患者必定带有更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。,单侧唇裂，同胞的发病风险为2.46% 单侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为4% 双侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为5.6%,（五）发病
10、率有性别差异时，发病率低的性别患者的亲属发病风险高 。,先天性幽门狭窄，发病率0.5%，发病率0.1%。 患者的儿子发病率5.5%，女儿发病率2.4% ；患者的儿子发病率19.4%，女儿发病率7.3% 。,常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病 、精神分裂症、哮喘、癫痫；,常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。,常见多基因病举例：,先天畸形的病因既有遗传因素(单基因、染色体异常)，也有环境因素，还有两者共同的作用，故后者属于多基因遗传。,常见多基因病举例：,某些先天畸形：,大约1-2
11、%的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能存活。,常见的慢性疾病,（1）冠状动脉病（coronary artery disease, CAD）： 遗传因素如男性、家族史、高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖症等； 非遗传因素如吸烟、不活动、精神紧张等，因而增高了患该病的风险。,常见多基因病举例：,遗传因素：分子遗传学研究表明，该病和两个重要的基因，即血管紧张素转化酶基因(ACE1)和血管紧张素原基因(AGT)有关。 环境因素：在高血压病的发病中，环境因素 (精神紧张、高盐食物等)也是众所周知的。,常见多基因病举例：,（2）高血压病（hypertension）,常见多基因病举例：,环境因素：临床上患者多食、
12、多饮、随病程进展可出现心血管、肾、眼及周围神经等病变。 遗传因素：近年用糖尿病大白鼠模型研究，认为该病可能与3个以上基因有关。,（3）糖尿病（diabetes mellitus, DM）：,环境因素：妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息、社会环境等。 遗传因素：染色体异常：脆性染色体、易位、部分三体、倒位、缺失、非整倍体；基因突变。,常见多基因病举例：,(4) 精神分裂症（schizophrenia）:,环境因素：过敏源、呼吸道感染、职业病、药物、运动、神经精神因素等。 遗传因素：多基因遗传,常见多基因病举例：,(5) 哮喘(bronchial asthma):,目前对多基因的常见复杂病的遗传基础研究非常引人注目，且进展迅速。许多事实证明多因子疾病中存在着单基因的遗传形式（monogenic forms of multifactorialdiseases）这是多基因遗传病研究非常重要的发展趋向。,更多致病靶基因的确定和克隆将为多基因遗传病的诊断、治疗带来机遇！,常见多基因病举例：,小 结,掌握基本概念： 多基因遗传、易患性、阈值、遗传率 多基因遗传及多基因遗传病的特点 多基因遗传病的发病风险,
