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1、Lecture 2,抗胆碱脂酶药 Anticholinesterase Agents,南京医科大学 NAJING MEDICAL UNIVERSITY,第二篇,刘 磊 药 理 学 系,CHAPTER 6 (2),拟胆碱药 直接作用（胆碱受体激动药） 间接作用（抗胆碱酯酶药）,M、N受体激动药/完全拟似药 （乙酰胆碱） M受体激动药 （毛果芸香碱） N受体激动药 （烟碱）,易逆性 （新斯的明） 难逆性 （有机磷酸酯）,抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，减慢Ach水解，从而间接发挥拟胆碱M、N样作用。 根据对胆碱酯酶的抑制特性，抗胆碱酯酶药可分为：易逆性抗胆碱酯酶药（如新斯的明） 难逆性抗胆碱酯酶
2、药（如有机磷酸酯类） 某些抗胆碱酯酶药的脂溶性高，通过血脑屏障，不但有外周的拟胆碱作用，也有中枢性胆碱能神经兴奋作用。,一 概 述,二 关于胆碱酯酶,胆碱酯酶(ChE)可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。 前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。活性高，1个酶分子 1分钟水解6105 分子Ach。 假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。,AchE水解Ach的过程,AchE分子表面有两个能与Ac
3、h结合的活性部位 阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基 酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。,Ach-AchE复合物,Ach的酯键断裂,生成胆碱乙酰化胆碱酯酶,迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复,和Ach一样,能和AchE结合,但结合牢固, 水解慢，使酶暂时失去活性， 胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积,间接拟胆碱作用,抗胆碱酯酶药,三 抗胆碱酯酶药物易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（neostigmine） 为人工合成品，季胺类，脂溶性小。,【体内过程】 不通过BBB，中枢作用不明显 难以透过角膜，对眼的作用较弱 给药
4、途径：口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min起作用，维持24h。,脂溶性小,在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,药理作用,选择性高：对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。 产生M样和N样作用 对骨骼肌兴奋作用最强 其原因是：抑制ChE 直接激动骨骼肌NM 促进运动神经末梢释放Ach,临床应用 (1)重症肌无力 特点:是一种自身免疫性神经肌肉传递功能障碍的慢性 疾病，病人体内有抗Ach受体的抗体，使终板膜Ach受体 的数目减少70%-90。
5、 主要症状:是骨骼肌出现进行性肌无力,表现为眼睑下 垂,肢体无力,咀嚼和吞咽困难,严重者可致呼吸困难。 drug：兴奋骨骼肌. (2)对抗非除极化型肌松药作用 (肌松药过量中毒) 如筒箭毒碱过量时的解毒。但禁用于去极化型骨骼肌 松弛药，如琥珀胆碱过量的解毒,临床应用 (3)术后腹胀气、尿潴留 兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿。 (4)阵发性室上性心动过速 减慢心室频率。 (5)青光眼 M样作用,不良反应 过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等,其中M样作用可用阿托品对抗 【禁忌症】 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。,毒扁豆碱（ physostigmi
6、ne）又名依色林（eserine）,原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。水溶液不稳定。叔胺类，易通过粘膜，能通过BBB。有中枢作用 药理作用： 1.与新相似，但较强，但无直接兴奋M、N受体作用 2.主要为局部治疗青光眼。 依酚氯铵 edrophone： 作用较弱、快而短暂，仅维持数分钟。 可用于非去极化型肌松药中毒时的解救及重症肌无力的诊断。,同类药,吡斯的明（pyriostigmine）：作用稍弱而过量中毒较少，但N样作用较明显。主要用于重症肌无力 加兰他敏 galantamine ：抗胆碱酯酶作用较弱, 能透过血脑屏障，故也有中枢作用 安贝氯铵 ambenone：兼具抗胆碱酯
7、酶作用和兴奋骨骼肌作用。用于重症肌无力,常用抗AChE药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,+,其他,24h高峰， 维持9天，,无晶体青光眼。,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,药 名,青光眼,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,其 它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或 鉴别诊断,起效快,维持短， Iv2mg,30-45秒症 状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收 缩，可诊断；应准 备阿托品防中毒,不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者,脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒,中枢浓度高，阿尔 茨海默病,难逆性抗胆碱酯酶
8、药有机磷酸酯类,可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。 主要为农业或环境杀虫剂： 敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等 少数用于战争 沙林（sarin）塔崩（tabun）梭曼（ soman）,（1）剧毒类（LD50为110mg/kg）： 内吸磷，对硫磷 （2）强毒类（LD50为10100mg/kg）： 敌敌畏 （3）低毒类（LD50为1001000mg/kg）： 敌百虫、乐果、马拉硫磷,（4）超毒类（LD50为1mg/kg）： 沙林、塔崩等化学战争毒气,中毒途径和体内过程 胃肠道：误食、自杀、毒杀 呼吸道、皮肤、粘膜、眼 吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。,农药厂,【中毒机制】,与Ac
9、hE 结合更牢固: 结果使AchE 失去水解Ach的能力， 导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。,磷酰化AchE 随时间的推移,自身脱烷氧基,“老化”: 更稳定的单烷氧基磷酰化AchE 胆碱酯酶复活药也不能恢复其活性,【中毒表现】,1、急性中毒 轻：以M症状为主 根据中毒症状分 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状,2.慢性中毒,(1) 胆碱能神经突触 M-R ：呼吸道吸入,眼睛、皮肤接触到气、雾 胃肠道摄入皮肤接触 (2)胆碱能神经肌肉接头 NM受体兴奋表现肌肉震颤- 肌无力 (3)中枢症状 先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐） 后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭致死,急性中毒的解救原则 (
10、1)迅速切断毒源 皮肤：用清水、肥皂水清洗，洗头，冲眼 消化道： 洗胃、导泻（MgSO4） (2)解毒药物 1）阿托品 特异性、高效能药物，迅速对抗M症状 须及早、足量、反复注射阿托品达“阿托品化”维 持48小时 2）胆碱酯酶复活药： 解救严重病例，缩短一般中毒病程,(3)其他措施 维持呼吸、循环功能，控制持续惊厥 、抗休克 慢性中毒和迟发性神经损害治疗,胆碱酯酶复活药,能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的肟类药物 碘解磷定,【药理作用】 （1）PAM +磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM （2）PAM +有机磷酸酯类 磷酰化PAM,氯解磷定,【临床应用】 用于中、重度有机
11、磷酸酯类中毒的急救治疗 对“老化酶”无效，必须早期使用！,对骨骼肌作用最明显， 对植物神经系统的功能恢复较差： 不能直接拮抗体内堆积的Ach，故须与阿托品合用， 可改善中枢中毒症状,解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制： 1.复活AChE :,解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子 部位通过静电引力结合，其肟基（NOH） 与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰 化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成 磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来， 恢复其活性。,2. 与有机磷酸酯类直接结合：,解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。,问 题:,有机磷酸酯类中毒时有何解救措施? 可应用哪些药物?应用时应注意什么?,抗胆碱酯酶药的其它应用:,石杉碱甲(Huperzine A ): 选择性抑制真性AchE,具促进记忆再现和增强记忆保持的作用; 应用于痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍; Donepezil(安理申片) 用于轻度或中度阿茨海默病症状的治疗.,Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素,通路1 通路2 通路4 (特例) 通路3,交感神经,传出神经分类模式图,肾上腺髓质,AD,AD:肾上腺素,THE END,
