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1、第14章 抗癫痫药和抗惊厥药 Antiepileptic and Antieclampsia Agents,长沙医学院药理教研室 鲍美华,目的要求：,掌握各类型癫痫的首选药以及苯妥英钠抗癫痫作用、临床应用、不良反应和药物相互作用。 熟悉其他类型抗癫痫药作用特点和临床应用 了解癫痫分型及抗癫痫药应用原则,反复突然发作性的CNS疾病，主要表现为短暂运动、感觉或精神异常。一般在发作时伴有EEG异常。 发病机制可能是脑中的局部病灶内的神经元同时爆发式放电并向周围扩散所致。,癫痫（Epilepsy）,癫痫病灶局部高频放电并向周围扩散,临床表现为突然发作，意识丧失，跌倒在地，肢体阵挛性抽搐，并伴有异常脑电
2、图,癫痫的分型,癫痫持续状态,Factors Affecting the Form of a Seizure 影响癫痫发作形式的因素,病灶的部位 异常高频放电影响的神经,*一侧大脑的某些部分则为局限性发作 *两侧大脑均受累，意识丧失则为全身性发作,抗癫痫药作用的基本原理 1、抑制异常放电 2、阻止异常放电的传播 3、兴奋抑制性神经元,增强GABA能神经的功能,膜稳定作用及抑制PTP,抑制前膜钙通道，阻止兴奋性递质的释放,自发癫痫大鼠(spontaneously epileptic rat ，SER）模型，用于抗癫痫药作用的研究。,目前癫痫的治疗仍以药物为主，以减少或防止发作，但不能有效地预防和
3、根治。,二、抗癫痫药物的分类 按其作用机制可分为两类： 一类降低神经细胞膜的兴奋性，如苯妥英钠、苯巴比妥等； 另一类以增强GABA（中枢抑制性递质）介导的抑制性突触的传递功能，如丙戊酸钠、硝西泮等。,按抗癫痫药的化学结构分为,苯妥英钠 卡马西平 苯巴比妥 乙琥胺 丙戊酸钠 地西泮,三、常用抗癫痫药 苯妥英钠（phenytoin sodium，PHT，大仑丁，dilantin） 1938年开始使用的非镇静催眠性抗癫痫药,【体内过程】,1、吸收： 强碱性（pH 10.4），刺激性大，不宜肌注。口服：吸收慢而不规则，需610 日才达到有效血浆浓度（1020 g/ml）。 静滴用于癫痫持续状态，起效快
4、但易致心律失常 2、分布：血浆蛋白结合率高：85%90%,3、消除：95经肝药酶代谢为无活性的对羟苯妥英钠，经肾脏排出。 个体羟化酶活性有限，且易受遗传影响 血药浓度低于10 g/ml 时，按一级动力学方式消除，t1/2 约20 h；高于此浓度时，则按零级动力学方式除t1/2 延长至2060 h，易发生蓄积中毒。,注意： 个体差异大给药剂量“个体化” 当血药浓度控制为10g/ml 时可治疗癫痫发作，超过20 g/ml 则可出现毒性反应，最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应注意调整剂量。,不能抑制癫痫病灶的高频放电，但可阻止其向病灶周围正常脑组织的扩散,抗癫痫机制：,抑制突触传递
5、的强直后增强(PTP),膜稳定作用，降低细胞对Na， Ca2的通透性，不易产生动作电位,还可用于心律失常和中枢疼痛综合症,【药理作用与临床应用】,1、抗癫痫 治疗大发作和部分性发作的首选药。 对小发作（失神发作）无效 （对T型钙通道无作用，不能抑制其引发的3HZ放电）,【不良反应】,不良反应发生率高，除一般的胃肠道刺激外主要有： 1、与剂量有关的毒性反应： 治疗癫痫持续状态静滴过快致心律失常 口服剂量过大影响小脑前庭功能（眩晕、共济失调） 血药浓度40ug/ml可致精神错乱 60ug/ml致昏睡、昏迷,2、慢性毒性反应： 齿龈增生 系因胶原代谢改变引起结缔组织增生所致。经常按摩牙龈，并注意口腔
6、卫生预防齿龈炎，可以减轻这一症状。,正常,齿龈增生,齿龈增生,低血钙、佝偻病、软骨症 加速维生素D的代谢 造血功能障碍：白细胞、血小板减少，偶致再生障碍性贫血，长期应用可致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，须定期检查血象。 精神异常，偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大、肝损伤等,3、过敏反应 皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝损害 定期检查血象及肝功能 4、致畸反应 早期用药偶致畸胎 “胎儿妥因综合症” 小头症、智力障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等 5、停药反跳 可诱发癫痫的持续状态，更换其他药物时，需交叉用药一段时间,抑制突触传递的强直后增强(PTP),膜稳定作用，降
7、低细胞对Na， Ca2的通透性，不易产生动作电位,加速维生素D的代谢；抑制二氢叶 酸还原酶；刺激胶原增生,苯妥英钠的作用机制,抗癫痫、抗中枢疼痛综合症、抗心律失常 *中枢过度抑制（眩晕、昏睡、昏迷）；致心律失常,低血钙、软骨病；牙龈增生；造血功能障碍,【药物相互作用】,肝药酶诱导剂，加快多种药物（如皮质激素）的代谢而降低后者的药效。如皮质激素、左旋多巴等 本身也在肝脏被代谢，与肝药酶诱导剂合用时，本身代谢加快，如苯巴比妥、卡马西平 血浆蛋白结合率高，竞争血浆蛋白结合，如水杨酸、保泰松等,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,吸收： 口服后26h血药浓度达高峰，有效血药浓度为410g
8、/ml 分布：血浆蛋白结合率为80%。 消除： 在肝中代谢为有活性的环氧化物。单次给药t1/2约为35 h，因该药为肝药酶诱导剂，连续用药34 周后t1/2可缩短约50%。,【体内过程】,【作用机制】,1、阻滞Na通道 2、增强GABA能神经的功能 作用类似苯妥英钠，抑制病灶高频放电向周围扩散,【药理作用与临床应用】,1、抗癫痫作用 广谱抗癫痫药。首选用于单纯性局限性发作和大发作。 2、缓解末梢神经痛（作用比苯妥英钠强） 3、尿崩症,【不良反应】,1、苯妥英钠口服吸收慢而不规则，且药物呈强碱性，刺激性大，卡马西平口服吸收好而快 2、治疗三叉神经痛等中枢性疼痛综合征时疗效优于苯妥英钠； 3、卡马
9、西平治疗单纯局限性发作效果好 4、两者都有很多不良反应，但是比较而言卡马西平的不良反应一般并不严重，一周左右逐渐消退，不需中断治疗。,卡马西平与苯妥英钠比较的优点：,苯巴比妥（phenobarbital）,机制：增强脑内GABA 的功能，减弱谷氨酸兴奋性递质释放。,【药理作用】,既能抑制病灶异常高频,又能限制病灶放电扩散,【临床应用】,常用于癫痫大发作及癫痫持续状态，也可以用于局限性和精神运动性发作，但对小发作疗效差。因中枢抑制作用明显，一般不作首选。,乙琥胺（ethosuximide）,【药理作用与临床应用】,为癫痫小发作的首选药，虽然疗效不如氯硝基安定，但副作用小，耐受性产生慢。 作用机制
10、与抑制丘脑钙通道有关。 对其他类型癫痫无效。,【不良反应】,1、胃肠道反应：如厌食、恶心和呕吐等； 2、中枢神经系统反应：头痛、头晕、困倦、嗜睡及欣快感等 3、造血系统反应：偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症；严重可发生再生障碍性贫血，所以应定期查血象。,作用机制 增加脑内GABA含量； 具有Na+通道和T型Ca2+通道阻断作用。 不良反应 常见一过性消化系统症状；肝损害,丙戊酸钠sodium valproate,广谱抗癫痫药，是大发作合并小发作时的首选药物。对其他药物未能控制的顽固性癫痫可能有效,抗大发作的作用不如苯妥英钠、苯巴比妥；抗小发作强于乙琥胺，但因其肝毒性，不用于首选,苯二氮卓类
11、（benzodiazepine，BZ）,作用机制： 特异性地与苯二氮卓受体结合，增强脑内GABA 功能有关。,常用于癫痫治疗的药物有地西泮、硝西泮、氯硝西泮和劳拉西泮,地西泮（diazepam，安定） 癫痫持续状态的首选药，静脉注射显效快，且较其他药物安全。,硝西泮（nitrazepam，硝基安定） 主要用于失神性发作（小发作），特别对阵挛性发作及幼儿阵挛性发作效果尤为显著。,氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定） 抗癫痫谱广。 癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好， 癫痫持续状态，作用迅速而持久； 阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果。,抗癫痫机制： 主要与增强脑内GABA 抑制功能
12、有关。,长期服用可产生耐受性。久服突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发癫痫持续状态，应用时应特别注意。,大发作：首选苯妥英钠、卡马西平苯巴比妥 小发作（失神发作）：首选乙琥胺 次选丙戊酸钠或氯硝西泮 癫痫持续状态：地西泮 单纯局限性发作：卡马西平 阵挛性发作、幼儿阵挛性发作：氯硝西泮 大发作合并小发作：丙戊酸钠,1、癫痫用药选择,抗癫痫药的临床应用注意 长期用药注意毒性反应，不能突然停药或换药，以免“反跳”。,剂量方面：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量 用法上：先单用，再联合；换药注意过渡 坚持长期用药：持续用药3-4年，再逐渐减药1年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓
13、度 孕妇用药需注意，致畸及死胎率高,2、治疗方案个体化,第三节 抗惊厥药,惊厥是中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩，多见于小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作和中枢兴奋药中毒。 常用药物有巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛、硫酸镁,【药理作用】 1、口服用药：泻下、利胆 2、注射用药：降压、抗惊厥 3、外敷：消炎去肿,硫酸镁magnesium sulfate,【降压及抗惊厥机制】 ： 化学性质Mg2+与Ca2+非常相似，竞争Ca2+的作用 Ca2+ 参与骨骼肌、心肌、平滑肌（血管、支气管）的收缩，Mg2+拮抗其作用引起骨骼肌松弛、血管扩张、抑制心肌。 Mg2作用于中枢，引起感觉及意识丧失,注射用于治疗子痫、破伤风等惊厥，及高血压危象 【不良反应】 安全范围窄，血镁过高可抑制呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制，血压下降，心脏抑制等,注射过程中应经常检查腱反射。 中毒：人工呼吸、注射氯化钙和葡萄糖酸钙,1、试述癫痫的分类，及各类癫痫的选药 2、苯妥英钠的药理作用与临床应用及不良反应有哪些 3、硫酸镁不同给药途径会产生哪些作用,
