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1、2019/1/10,1,I期临床试验的设计与实施,李 金 恒 国家药品临床研究基地 南京军区南京总医院临床药理科,2019/1/10,2,药品注册管理办法(2002.12.1起施行) 中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类,化学药品注册分类 1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂 注册分类15
2、的品种为新药 注册分类6的品种为已有国家标准的药品,2019/1/10,3,药物临床研究分类 临床试验 生物等效性试验,药物临床研究要求 注册分类1、2的新药：临床试验 注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究 + 随机对照临床试验（至少100对） 注册分类5的新药： 口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例) 其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对） 速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+ 临床试验（至少100对） 注册分类6的药品： 口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例) 其他非口服固体制剂：可免临床研究,2019/1/10,4,临床试验分期,I期：初步
3、的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度、药代动力学 II期：治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照，评价安全性、有效性 III期：治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系 IV期： 新药上市后申请人自主应用研究阶段 广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给药剂量等,2019/1/10,5,I期临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期 研究内容：(1)耐受性试验 是安全性，不是有效性! (2)药代动力学研究 研究目的：(1)人体对药物的耐受程度 (2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定II期给药方案提供依据。,201
4、9/1/10,6,临床试验前的研究资料,临床前动物实验已证明安全性、有效性 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临床试验 I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则,2019/1/10,7,一、耐受性试验,2019/1/10,8,试 验 程 序,国家SFDA批件 临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告,2019/1
5、/10,9,入 选 标 准,健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物） 年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重：标准体重的10%范围内，或体重指数为2427； 同一批试验受试者体重应相近 标准体重(kg) = 0.7 (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.077.0kg 体重指数(BMI) = 体重kg/(身高m)2 血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在正常范围,2019/1/10,10,排 除 标 准,妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾
6、患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 研究者认为不能入组的其他受试者,2019/1/10,11,退 出 标 准,受试者依从性差，不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者 失访,2019/1/10,12,剔 除 标 准,不符合入选标准者 符合排除标准者 未药用者 无任何记录者,2019/1/10,13,单次给药耐受性试验设计,总数 20-40 人，每人只用1个剂量 预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD) 在
7、起始剂量 最大耐受量范围内，预设68个剂量组 每个剂量组人数 低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组 给药途径：推荐用于临床的给药途径 起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)，以找出MTD 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验,2019/1/10,14,确定最大耐受量试验终止,在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为最大耐受量 试验终止 出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加剂量 试验终止,20
8、19/1/10,15,单次给药试验起始剂量的估计,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2 有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4 同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量 无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量,2019/1/10,16,由临床前资料估算单次给药起始剂量,Blachwell法 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blachwell法 (考虑安全性) 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Dollry法(考虑有效性) 最敏感动物最小有效量的 1
9、/50-1/100 改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药) 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,2019/1/10,17,起始剂量估算,例：某药口服临床前药效及毒性试验结果 小鼠 急毒 LD503000 mg/kg LD101900 mg/kg 最小有效量MED200 mg/kg 大鼠 急毒LD501000mg/kg 最小有效量MED100 mg/kg 长毒最低有毒量360 mg/kg 家犬 长毒最低有毒量180 mg/kg 长毒最大耐受量 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量10mg/kg 600 mg,2019/1/10,18,起始剂量
10、估算（mg/kg） mg/kg Blachwell Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量小鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/100=19 大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0 家犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人体 10/10=1.0 取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始剂量以Blachwell法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人，取100mg/人) 注意：安全范围很大的药物可取最大值,2019/1/10,19,单次给药最大剂量的估计
11、,同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量 动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的 1/10 动物长毒试验：最大耐受量的 1/51/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操作性,2019/1/10,20,最大剂量估算(mg/kg) mg/kg 长毒最低中毒量 长毒最大耐受量 临床有效量 1/10 1/51/2 家 犬 180/1018 60/512 人 体 10 取最大值 18 12 10 最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg/kg大10倍，故递增6-7次即可,2019/1/10,21,单次给药剂量递增方案(爬坡试验） (1) 费
12、氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快，以后按+1/3递增： +100%，+67%，+50%，+30%+35%(以后均按 +1/3 递增) (2)定比递增法： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用,I 期临床试验的剂量递增方案 试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50 +1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128 +1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87 +1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5
13、.6 7.5 10 13 18 24,2019/1/10,22,试验安排(爬坡试验),起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200 递增返回法 2人 2人 2人 2人 2人 2人 / 第一轮 (轻1人) 第二轮 / / 4人 4人 4人 1人 (轻1人 重1人) 固定例数法 2 4 6 6 6 6 *递增返回法：第一轮 900 mg有一人重度反应，故不做1200 mg； 用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用 330、500、 670 mg 组，各加做 4 人；本次试验共 25人。 *固定例数法：人数稍多，但进行速度快，常用,2019/1/10,23,本例单次用药各组递增剂量示意图,2019/1/10,24,本例单次用药各组递增比例示意图,2019/1/10,25,2019/1/10,26,多次给药试验设计,预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周,2019/1/10,27,续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定),组别
