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1、吉非替尼在临床应用中的不良反应及其处理,审批编号 410.147,022，有效期2016年7月28日,目 录,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理,目 录,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理,Afatinib is an investigational compound and is not yet approved. Its safety and efficacy have not yet been full
2、y established; Increased ALT. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:1218; Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010;362:23808; Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:23946; Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011;12:73542; Horiike A, et al. ESMO 2012, Abstract 1260P; Yamamoto N, et al. Oral presentation PLS-6
3、. 10th Annual Meeting of Japanese Society of Medical Oncology, 2012.,EGFR-TKI一线用于EGFR+NSCLC患者的安全性数据,皮疹（）,甲沟炎（）,腹泻（）,肝功能异常（）,间质性肺病（）,目 录,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理,吉非替尼在临床应用中的相关不良反应（AE）,* 该事件可与本品的其它干燥反应（主要为皮肤干燥反应）伴随发生。 *在ISEL，INTEREST和IPASS研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为1.5%
4、 (36例患者)。36个患者中的 14例被排除在报告的发生率之外，因为，这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应，或者其过敏反应是由于其他药物引起。 *包括肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例,这些数据来自III期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集（2462例吉非替尼治疗的患者） 各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列（十分常见：10；常见：1%且0.1%且0.01%且0.1%；十分罕见：0.01%）,易瑞沙说明书. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,易瑞沙说明书. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,目 录,
5、EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理,吉非替尼在临床应用中的常见不良反应,皮疹，皮肤干燥及瘙痒 甲沟炎 腹泻 恶心呕吐 肝功能异常 间质性肺病,皮肤相关不良反应,痤疮样皮疹 是吉非替尼最常见的不良反应， 主要分布于头面、颈部、后背和前胸部。 发生率为41.4% 79.7%（样本量范围31-66例），多在用药后1 周内出现，程度比较轻，为-级，病人都能耐受，无须停药。 可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（开瑞坦）等加维生素D 处理。,吴洪斌.药物不良反应杂志 2006;8(1)
6、: 28-30.,吉非替尼说明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定： 当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量,易瑞沙说明书. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,EGFR-TKI临床研究中治疗相关皮疹的发生率,V. Hirsh. Current Oncology. 2011; 18(3):,126-138.,王洁等，EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并
7、咨询相关处方医生，以下皆同。,EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,皮肤不良反应的分级： EGFRI相关皮肤损害（丘疹脓疱型病变、皮肤干燥、瘙痒和脱屑）：在NCI-CTCAE（3.0版）基础上进行简化 级：范围较局限，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染征象 级：范围较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微影响，无继发感染征象 级：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能 指甲/甲周改变： 按照NCI-CTCAE（3.0版）确定 级：指甲脱色、褶皱、点蚀 级：指甲部分或完全脱落，甲床疼痛 级：上述症状影响日常生活，有继发感染、甲沟炎,王洁等，EGFRI相关皮肤
8、不良反应中国临床治疗指导原则,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,皮肤不良反应的处理（一）, 皮疹、皮肤干燥及瘙痒的处理方法 ：,王洁等，EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,皮肤不良反应的处理（二）, 甲沟炎的处理方法：,对指甲脱色和褶皱等改变，可不做特殊处理； 一旦出现甲沟炎，则可应用金银花水泡足或手，莫匹罗星(百多邦)、环丙沙星(达维邦)或夫西地酸(立思汀)外涂； 若症状无缓解，给予米诺环素或头孢呋辛口服，严重者可外科拔甲治疗；,王洁等，EGF
9、RI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,关于EGFRI减量或停药的专家建议,减量或停药须作为度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择，厄洛替尼可减至100mg Qd，吉非替尼250mg Qod。 只有皮肤反应持续24周无法清除才中断治疗。 停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为皮疹可能持续很长时间。 部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药 。,王洁等，EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,皮疹是EGFR-TKIs
10、的疗效预测因子吗？,BR.21研究 治疗引起的皮疹是生存获益的信号,Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:391321,生存率,1.0 0.75 0.50 0.25 0,0 6 12 18 24 30 36,生存期 (月),7.1 个月,11.1 个月,0度(n=86) 中位: 3. 3 个月 1度 (n=135) 中位: 7.1 个月 2+度 (n=223) 中位: 11.1 个月,间接比较：TKI的皮疹与疗效没有明确的相关性,Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Shepherd FA,
11、et al. NEJM 2005; 353:123-132.,发生率,EGFR敏感突变才是EGFR-TKI的疗效预测因子,腹泻 是吉非替尼常见的不良反应，但程度轻微，多为-级，病人能耐受，无须停药。 个别程度达、级的腹泻患者，也可采取对症治疗的方法予以解决，只须短期停药，不必长期停药。 常规处理方法：进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体；避免进对胃肠道有刺激性食物；多休息；用止泻药物，严重者用洛哌丁胺（易蒙停）；需要时静脉补充液体和电解质。,吴洪斌.药物不良反应杂志 2006;8(1): 28-30.,吉非替尼说明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定： 当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通
12、过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量,易瑞沙说明书. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,腹泻不良反应的分级,按照NCI-CTCAE（4.0版）确定 级：与基线相比，大便次数增加每天4次 级：与基线相比，大便次数增加每天46；静脉补液24小时 级：与基线相比，大便次数增加每天7次；大便失禁；需要住院治疗；影响个人日常生活活动 级：危机生命；需要紧急治疗 级：死亡 腹泻的定义：频繁的、水样的排便,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关
13、处方医生，以下皆同。,恶心呕吐 恶心呕吐的发生率为7% - 36.2%。 吉非替尼引起的恶心呕吐程度轻微，一般不需作任何处理，或用饮食调节的方法加以处理，如进清淡饮食，避免油腻食物，多进偏酸饮食、果汁、麦片粥等。,吴洪斌.药物不良反应杂志 2006;8(1): 28-30.,EGFR-TKI临床研究中治疗相关腹泻的发生率,V. Hirsh. Current Oncology. 2011; 18(3):,126-138.,肝功能异常 药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI):是指在药物使用过程中，因药物本身或/ 及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受
14、性降低所导致的肝脏损伤，也称药物性肝病，临床上表现为各种急慢性肝病。 临床分型以肝细胞型多见，胆汁淤积型次之，混合型较少。大多数药物性肝毒性主要表现为肝细胞的损伤，受损伤的肝细胞漏出转氨酶（AT）使血清转氨酶明显升高；而在胆汁淤积综合征中以碱性磷酸酶和胆红素上升为主要表现。 EGFR-TKI所致肝毒性，主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）及总胆红素（TB）的异常升高。,田宏.EGFR-TKI致肝损伤的研究进展 2015;12(4): 152-156.,备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。,总胆红素 38.3 0.4 9.8
15、 0.7 高胆红素血症 9.8 NR 38.3 NR,50.9 42.4,38.2 34.9,迄今为止唯一的吉非替尼和厄洛替尼头对头对比的III 期临床研究WJOG5108L显示，前者的AST和ALT升高显著高于后者，但高胆红素前者低于后者。,EGFR-TKI临床研究中治疗相关的肝损伤发生率,田宏.EGFR-TKI致肝损伤的研究进展 2015;12(4): 152-156.,Katakami N, et al.Poster 8041,2014ASCO,吉非替尼导致的肝毒性一般发生在应用吉非替尼后7 d6 个月的时间，停药或减量后16 周内肝酶会逐渐恢复正常。 吉非替尼：肝转氨酶轻中度升高患者应慎用；如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。 由于TKI 主要通过CYP3A4酶代谢，因此当EGFR-TKIs 与CYP3A4 酶抑制剂或诱导剂联合应用时需注意剂量的调整。 CYP3A4 酶抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米等）联用可能减少EGFR-TKI的代谢，导致EGFR-TKI血药浓度的增加，此时需减少EGFR-TKI 的剂量以防止发生严重不良反应。而与CYP3A4 酶诱导剂联用（如地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平、异烟肼等）可能增加EGFR-TKI 的代谢，导致EGFR-TKI血药浓度降低，此时可适当增加EGFR-TKI 的剂量。,EGFR-T
