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1、1,III期VISTA临床研究的更新结果：万珂联合马法兰、强的松（VMP）在初治MM患者疗效优于单用MP,Jess F. San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8 Antonio Palumbo,9 Olga S. Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13
2、 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de Velde,18 Paul G. Richardson15 11Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spain; 2Praxisklinik Dr. Schlag, Wrzburg, Germany; 3SP Botkin Moscow City Clinical H
3、ospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece; 5Rabin Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Mnster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech Republic; 8University La Sapienza, Rome, Italy; 9Universita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clini
4、cal Hospital, Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology 18Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Beerse, Belgium,2,背景,对于不适合HDT-ASCT的MM患者，MP是标准方案。 MP典型CR率: 4%14 MP中位OS : 2937 months13 万珂: 单药化疗对于复发/难治性MM有显著疗效
5、5，6 体外研究发现Bortezomib联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7。 我们进行的I/II期 PETHEMA/GEM 研究显示：万珂联合MP（VMP）可以使机体产生迅速而持久的缓解8,9 89% PR ，其中32% CR 中位 TTP 为27.2 月8 OS为85% (vs 历史研究中MP为38%) （38 月时）9,10 患者可以很好的耐受VMP; 患者接受该方案的中位时间为9个月8,1. Palumbo et al. Lancet 2006;367:825-3. 6. Richardson et al. N Engl J Med. 2005;352:2487. 2. Facon
6、et al. Lancet 2007;370:1209-1218. 7. Ma et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136. 3. Myeloma Trialists Collaborative Group JCO 1998;16:3832-42. 8. Mateos et al. Blood 2006;108:2165-72. 4. Waage et al. Blood 2007; 110: Abstract 78. 9. Mateos et al. Haematologica 2008;93:560-5. 5. Richardson et al. N Engl
7、J Med. 2003; 348:2609. 10. Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:159-64.,3,VISTA（ VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone ） 万珂作为初治多发性骨髓瘤的标准治疗：与MP方案的对比,VMP 第14周期 万珂1.3 mg/m2 IV: 第 1,4,8,11,22,25,29,32天 马法兰 9 mg/m2 ，强的松60 mg/m2: 第14天 第 59周期 万
8、珂1.3 mg/m2 IV: 第1,8,22,29天 马法兰 9 mg/m2 ，强的松 60 mg/m2: 第14天,MP 第19周期 Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2: d 14,随机化,两组均9 个周期 ，每周期6星期(54 星期),III期临床研究：全球、随机、比较VMP和MP方案，入选患者为初治的有症状MM患者，且由于年龄（ (65岁）或合并疾病而不适用HDT-ASCT方案。 分层: 2-微球蛋白, 白蛋白，区域,主要终点：TTP 次要终点：CRR，ORR，TTR，DOR，TNT，OS，QoL（PRO）,4,严格的疗效与安全性评估,独立
9、的数据监察委员会 (IDMC) 意向治疗分析(所有随机化的受试者) 采用EBMT标准1，根据中心实验室定量测定的M蛋白水平每3周评价一次疗效和病程进展 采用NCI一般毒性标准（NCI Common Toxicity Criteria）评估安全性 IDMC 每月对安全性数据进行监查,1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.,5,严格的疗效与安全性评估,测量出现事件的时间 至病程进展的时间 (TTP): 从随机分组到首次出现PD/复发证据的时间 不伴病程进展的生存时间(PFS): 从随机分组到首次出现PD/复发证据或死亡的时间 PD 包括从CR出
10、现复发，定义为IFx从阴性变为阳性 至下次治疗间隔时间 (TNT): 从随机分组到下次方案第一剂用药时间，包括治疗间隔期（TFI） TFI:从研究药物末次给药到下次方案第一剂给药时间,6,结果,从2004年12月到2006年9月间，全球22个国家的151家中心一共入选了682名患者。 IDMC于2007年9月建议中止试验 基于方案指定的中期分析（数据截止日期2007年7月15日) VMP在所有疗效终点显示出显著优势,*比值比Odds ratio,7,患者人口学特征和疾病情况,8,治疗反应 VMP组的高CR率,1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-
11、23.,9,治疗反应 VMP组的高CR率,1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23. 2. Durie et al. Leukemia 2006;20:1467-73. *Post-hoc analysis by International Uniform Response Criteria2,VMP组有79名患者（23%）达到Uniform标准的SD: 4 (1%)CR, 19 (6%) PR ，但缺乏确证试验。如果纳入这些患者，有效率为：82% PR， 35% CR 此外, 38 (11%) 名患者出现了依据EBMT标准的MR; 相应的,
12、仅有18 (5%) 人为VMP方案的“真正”无反应者。,*CT 或尿检,10,出现疗效时&反应持续时间 VMP可使机体产生迅速持久的反应,*治疗有效的患者的中位时间；值计算基于研究的整体人群,11,至疾病进展时间TTP VMP组疾病进展风险降低了52%,VMP: 24.0 月 (83 事件) MP: 16.6 月 (146 事件) HR = 0.483, p 0.000001,VMP MP,有风险患者数目 MP: 338 296 241 206 152 86 53 22 5 VMP: 344 295 272 245 185 111 65 31 17,12,VMP显示出亚组间TTP的获益,对VM
13、P有利,对MP有利,13,总体生存率 VMP组死亡风险降低36%,MP组患者有 45% 在疾病进展后接受了万珂。 分析万珂4 个周期: 1 & 2年时 OS率: 98,5% & 89% 治疗相关死亡事件: VMP组 1% vs MP组2%,14,VMP显示出不同亚组间 OS获益,对 VMP有利,对MP有利,15,TFI 和TNT的关系,治疗时间段,无治疗间隔期（TFI）,至下次治疗时间(TNT),下次治疗,VMP组未达到TNT vs MP组20.8月 (p=0.000009) VMP组患者接受二线治疗的风险要低 48% 对于VMP 组vs MP组患者, 36% vs 52% 在第2年开始了二线
14、治疗 VMP组未达到 TFI vs MP组9.4月 (p=0.0001),16,VMP 对于有不良预后指标的患者仍然有效,TTP,OS,年龄 75岁vs 75 岁,肌酐清除率 60 vs 60 mL/min,高危 (t(4;14), t(14;16), del 17p) vs 标准细胞遗传学风险（FISH检测）,17,不良事件 严重不良事件发生率: VMP 组 46% vs MP组36%,VMP组总的外周神经病变发生率为 44%, 包括级14%, 2级 17% 截至数据分析时，74% 的周围神经病(PN)事件都缓解至基线水平 (56%) 或至少降低级严重程度 (18%) （中位时间个月） 带状
15、疱疹在VMP组更常见 (13% vs 4%); 而对于接受了预防性抗病毒治疗的患者， VMP组仅为3% VMP 和 MP组的DVT发生率都很低，且相近(1% vs 2%),18,治疗耐受,第14周期: 初期每周两次万珂治疗期间，VMP组的毒性反应稍高； 第59周期: 每周使用万珂维持治疗期间，患者反应改善，CR率升高; VMP和MP组的毒性反应相近 对于仍然接受治疗的患者，CR持续时间延长 EHA 2008会议上发言; Palumbo et al, Abstract 0207, Poster Session 1, Friday June 13,19,耐受性与安全性,VMP方案患者耐受性较好；患
16、者维持治疗的中位时间为46周（8个周期），而MP组为39周（7个周期） 两组患者接受了相同比例的MP计划剂量强度 (M=99%, P=100%) 在治疗期间，未发现患者报告的全球健康状况(EORTC QLQ-C30)在两组间的差异,20,结论,在这个最大型的以MP为基础的III期研究中，VMP 显著延长了患者的生存时间，并在所有的疗效终点体现了显著优势 在多个预定义的测量指标上表现出的疗效一致。 迅速而持久的CR率 TTP 和TNT/TFI时间显著延长 VMP在所有预后分组，包括不良预后组，疗效保持一致性的。 VMP耐受良好 本研究的结果证明：这些结果使VMP基于高水平证据成为不适合移植的MM患者的新标准治疗1,1. Anderson et al. Leukemia 2008;22:231-9.,
