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1、幽门螺杆菌与胰腺疾病的关系中华胰腺病杂志 2014-05-07 发表评论(1 人参与) 分享作者：第二军医大学长海医院消化内科 孙笑天 廖专 李兆申幽门螺杆菌（helicobacter pylori，H.pylori）是消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和慢性活动性胃炎的主要致病因素之一。近些年来，研究者也发现 H.pylori 感染与胰腺疾病有关，同时也与自身免疫性疾病的发生有关，因此，它与慢性胰腺炎，尤其是自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP)的发生、发展有着更加密切的关系。目前这方面的报道国内外较少。本文就此作一综述。一、H. pylori 与
2、自身免疫性疾病H.pylori 是人类最常见的致病菌之一。有文献报道， 全球人口 H.pylori 感染率为50%，H.pylori 与一系列自身免疫性疾病相关，如自身免疫性胰腺炎、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性甲状腺炎等。2009 年，Rietrzak 等报道了 1 例男性银屑病患者，外用抗银屑病药物治疗无效，病情迅速进展成严重播散型，对该患者进行全面检查后发现患者合并 H.pylori 感染、胃十二指肠炎、胰腺功能异常、脂肪肝等消化系统疾病,进行根治H.pylori 和改善胃肠道功能治疗后患者病情逐渐缓解。2011 年，Campuzano-Maya 等报道了 1 例男性斑秃患者，该患者
3、既往有明确的 H.pylori 感染史，进行根除治疗后，患者斑秃治愈。这些病例提示 H.pylori 可能会激发体内异常的自身免疫反应，从而引起相关组织出现病理性损害，导致疾病的发生。如果病理损害发生在胰腺，那么就必然会引起胰腺组织损伤，从而导致胰腺炎的发生。H.pylori 导致自身免疫性疾病目前比较公认的理论基础是许多自身免疫性疾病通常与一些潜在的细菌和病毒病原体的感染有关，这些病原体通过分子模拟、超抗原激活 T 细胞等机制引起宿主体内免疫功能异常。2006 年加拿大 Ewart 等为证实上述理论，将抗包括H.pylori 在内的 26 种病原体和 13 种自身免疫抗原的 IgG 和 Ig
4、M 组成一个微列，对乙肝抗体检验后的废弃人血清标本进行检测，发现具有感染病灶的患者血清中的抗 DNA 抗体和抗甲状腺球蛋白抗体明显高于无感染患者的血清，说明 H.pylori 等病原体的感染可以引起继发性的自身免疫性疾病。这种微列模型也可以用于感染相关性自身免疫性疾病的高效诊断。二、H.pylori 与慢性胰腺炎慢性胰腺炎是各种病因引起的胰腺组织的慢性进行性炎症性改变，进而引起组织结构不可逆转性的破坏，最终导致胰腺内、外分泌功能障碍的一种临床综合征。慢性胰腺炎的发病机制目前尚不清楚，其常见病因包括饮酒、胆管系统疾病、外伤、药物、免疫异常等。其中，自身免疫性胰腺炎是慢性胰腺炎的一种特殊类型，它是
5、由于各种原因引起机体异常的自身免疫反应而导致的一种特殊的胰腺炎，典型病理表现是 IgG4 阳性的浆细胞浸润和血清 IgG4 水平升高。其中，血清中 IgG4 水平对于诊断自身免疫性胰腺炎具有很高的价值。动物实验已证明 H.pylori 感染可导致慢性胰腺炎的发生。2002 年，Warzecha 等在急性缺血性胰腺炎大鼠模型上证实 H.pylori 可以加重缺血性胰腺炎病情，上调炎症递质如 IL-1 等的表达，还可以加重胰腺微循环障碍。2007 年，Rieder 等用野生型（WildType，WT）1型 B128 株 H.pylori 或 B128cagY 等位基因变异型（分泌缺陷 IV 型）H
6、.pylori 感染蒙古沙土鼠，7 周后，取鼠胃窦、胃体及胰腺标本进行 H.pylori DNA 定量及相关检测，发现蒙古沙土鼠感染 H.pylori 后可发生慢性胰腺炎，其致病机制可能是通过与穿透性溃疡有关的一种间接机制产生作用。此外，许多学者还对慢性胰腺炎合并十二指肠溃疡进行了流行病学研究，他们发现慢性胰腺炎患者中十二指肠溃疡的发生率较高，并且慢性胰腺炎合并十二指肠溃疡患者中抗阳性率也高于正常人群。Niemann 等对慢性胰腺炎患者进行随访，观察期为 7 年，发现慢性胰腺炎患者的十二指肠溃疡发病率可达 27%，血清中抗 H.pylori IgG 阳性率为 60%，而一般人群十二指肠溃疡的发
7、生率约为 5%10% 。虽然这些调查研究不足以证实 H.pylori 是引起慢性胰腺炎患者并发十二指肠溃疡的直接原因，但是这项研究可以说明慢性胰腺炎患者更容易发生 H.pylori 感染，进而导致消化性溃疡的发生。Chebli 等自 1997 年至 2001 年对 107 例慢性酒精性胰腺炎、137 例十二指肠溃疡患者和 59例非溃疡性消化不良患者进行随访，发现慢性酒精性胰腺炎合并十二指肠溃疡患者的H.pylori 感染率显著高于慢性酒精性胰腺炎不合并十二指肠溃疡患者（86.7% vs 54.3%，P=0.02) 。与此同时，关于慢性胰腺炎 H.pylori 感染的一些临床研究不断开展。Dor
8、e 等报道了 5 例慢性胰腺炎患者均为 H.pylori 阳性，经过严格抗 H.pylori 治疗后，患者血淀粉酶和脂肪酶均恢复正常，症状消失。然而，此项研究中，进行抗 H.pylori 治疗的同时有可能会杀死其他的病原菌，因此这只能说明 H.pylori 或许与慢性胰腺炎的发生有关联，但是其关联的程度和性质却难以证实。最近的一项研究发现，约 75%胰腺肿瘤患者的胰腺肿瘤或周围组织标本以及约 60%慢性胰腺炎患者的胰腺组织中可以检测到 H.pylori DNA，这高度提示 H.pylori 可能在胰腺疾病的发病机制中起着重要的作用。慢性胰腺炎患者合并 H.pylori 感染率高于正常人群，其主
9、要原因可能是与慢性胰腺炎患者通常伴有胃酸分泌异常有关，因为慢性胰腺炎本身可以引起胃黏膜发生组织病理改变，从而增加了 H.pylori 的易感性；一旦发生 H.pylori 感染后，H.pylori 又可以加重胃黏膜的损害。另外，Suzuki 等新近提出了生长激素释放多肽（ Ghrelin)，这是由胃黏膜内分泌细胞分泌的一种调节因子，它在多个器官如心、胰腺等都发挥着抗氧化的作用；在 H.pylori 感染时，胃黏膜萎缩使血中 Ghrelin 水平下降，从而降低了胰腺抗氧化的能力，进而产生损伤。Manes 等对慢性胰腺炎导致的胃黏膜病变进行了相关研究，他们将 40 例慢性酒精性胰腺炎、40 例酒精
10、性肝硬化和 40 例正常人纳入研究组，对所有研究对象进行了胃镜下胃黏膜活检术，并对标本进行组织学检查和 H.pylori 检测，经分析得出 3 组患者中 H.pylori 感染率无显著差异；而较严重的阴性的慢性胃炎多见于慢性酒精性胰腺炎患者，由此，慢性胰腺炎可引发胃黏膜慢性炎症性改变，最终导致慢性胰腺炎患者合并胃黏膜生理功能异常甚至发生消化性溃疡等疾病。有研究显示慢性胰腺炎可能是胰腺癌的一种癌前病变，部分慢性胰腺炎患者经随访会进展为胰腺癌。H.pylori 感染可加重慢性胰腺炎患者胰腺组织的损害，使组织处于不断损伤和修复的过程中，一旦这个损伤-修复平衡被打破，细胞就会变成肿瘤细胞，进行无限制地
11、增殖，炎症最后终结于癌症。H.pylori 可以加速炎症进展为恶性疾病的结论在胃炎、胃癌上已经得到了证实，但目前 H.pylori 是否诱导胰腺癌的发生这个结论仍需要进一步验证。三、H.pylori 与自身免疫性胰腺炎2005 年 Guarneri 等提出了分子模拟理论，人碳酸酐酶 II 和 H.pylori- 碳酸酐酶具有高度同源性，后者是 H.pylori 生存和繁殖的必须酶。人碳酸酐酶 II 和 - 碳酸酐酶的同源部分都包含了一个结合 HLADRB1*0405 的模体，说明 H.pylori 可激发具有遗传易感性的患者发生自身免疫性胰腺炎。有研究还发现 H.pylori 可引起多种炎性递
12、质的释放，特别是它和肿瘤坏死因子 （TNF-）的关系尤为密切，但是目前对于两者确切的关系尚不明确。2009 年 Chang 等进行过这方面的研究，他们对自身免疫性胰腺炎患者和正常人进行胃镜检查以确定有无 H.pylori 感染，发现自身免疫性胰腺炎患者中合并胃溃疡的发生率要高于正常人，而两组合并十二指肠溃疡发生率均高于胃溃疡；他们还监测研究对象 TNF- 启动子的多形性和单倍体，但 H.pylori 阳性和 TNF- 启动子的多样性或单倍体无关联。同年，Frulloni 等研究者在自身免疫性胰腺炎患者的血清中检测到多种特异性多肽，这些多肽在胰腺癌或健康对照者的血清中是几乎检测不到的。经分析，他
13、们发现这些多肽都有一个共同序列，这个共同序列是纤溶酶原结合蛋白序列，它在 H.pylori 中也可以表达。93%自身免疫性胰腺炎患者血清中都会有纤溶酶原结合蛋白抗体阳性，而在胰腺癌中它的阳性率仅仅只有 1%。这提示 H.pylori 可能会引发自身免疫性反应从而导致胰腺炎症。2010 年 Jesnowski 等分别收集慢性非自身免疫性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎和胰腺癌患者的胰液，应用 PCR 方法检测 H.pylori，发现自身免疫性胰腺炎患者的胰液标本中均检测不出 H.pylori DNA，而其余胰液标本也均检测不到任何 H.pylori 序列，这高度提示 H.pylori并不是导致自身免疫性胰腺炎的直接原因。另外，自身免疫性胰腺炎通常可合并其他自身免疫性疾病，尤以干燥综合征最为常见。Miyatani 等报道了一例自身免疫性胰腺炎患者合并血小板减少，该患者经抗 H.pylori 治疗后血小板计数恢复正常。总之，关于 H.pylori 感染和自身免疫性疾病、慢性胰腺炎尤其是自身免疫性胰腺炎的关系目前仍不明确。虽然，随着新技术的不断发展，近些年取得了很多新的研究成果，提出了新的理论，但是如 H.pylori 是不是自身免疫性胰腺炎的直接原因、H.pylori 导致胰腺病变的机制是什么等问题依然存在。
