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1、抗击HBV耐药： HIV治疗和耐药的启示,广州市第八人民医院 唐小平 教授,HIV和HBV的病毒学特点,HIV-1 复制周期,Lai et al., J Med Virol 2000,HBV病毒的复制周期,HIV和HBV在基因组结构.复制特性和感染有一定的相似性,聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域(包括A-G区),同源性更高 二. 具高复制能力,(HIV100亿/天, HBV1000亿/天) 1.病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能 2.高突变率（105 碱基对/复制周期），因此以每天1010-12病毒生成，每一个碱基对都有可能发生突变, 同样,抗病毒治疗易产生耐
2、药 3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种 三. 宿主免疫应答不良形成慢性感染 1.相对平衡状态：高复制率和高清除率 2.HBV和HIV持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈,抗HIV药物有多种类型， 分别作用于不同的靶位点,NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 (1987) PI：蛋白激酶抑制剂(1995) NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(1996) Entry inhibitor：病毒黏附抑制剂(2003) CCR5受体阻断剂 整合酶抑制剂,抗HIV药物的作用靶位点及新批准的药物,Mature virus,87,91,92,94,95,96,97,98,99,00,88,89,90,01,0
3、2,03,93,05,04,06,ddC,3TC,NNRTI,NRTI,PI,Entry inhibitor,ddI,IDV,SQR,LPV/r,TDF,NVP,DRV,TPV,T-20,ZDV,d4T,ABC,DLV,EFV,FTC,RTV,NFV,ATV,FPV,07,MVC,目前共23种独特的抗HIV药物被FDA批准上市,APV,目前有的抗HIV药物,Nucleoside Analogs ddI, didanosine, VidexEC ddC, zalcitabine, Hivid AZT, zidovudine, Retrovir d4T, stavudine, Zerit 3TC,
4、 lamivudine, Epivir abacavir, Ziagen FTC, emtricitabine, Emtriva Nucleotide Analogs: tenofovir, Viread Non Nucleoside RT inhibitors delavirdine, Rescriptor nevirapine, Viramune efavirenz, Sustiva etravirine, Intelence,Protease Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r 14. saquinavir Invirase +r 15. ri
5、tonavir, Norvir 16. nelfinavir, Viracept 17. lopinavir +r, Kaletra 18. atazanavir, Reyataz +/-r 19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r 20. tipranavir, Aptivus +r 21. darunavir, Prezista +r Fusion Entry Inhibitors 22. enfuvirtide, Fuzeon CCR5 Entry inhibitors 23. maraviroc, Selzentry Integrase inhibitors 24
6、. raltegravir, Isentress,HIV耐药,原发耐药：ART治疗前存在耐药株 1. ART治疗前,其他治疗方案已选择出单药或多药耐药株 2. 耐药病毒株的传播 由于抗HIV药物广泛使用，在发达国家已达5%-20%1-2 NRTI: 5.5-12.4%3 NNRTI: 1.9-8.1%3 PI: 2.7-6.6% 3 继发耐药：治疗过程中由于药物选择性压力存在而筛选出来的耐药。耐多药问题较常见。,Wheeler W, et al 14th conference on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 200
7、7 Los Angeles, CA Abstract 648 SPREAD Programme, AIDS. 2008; 22(5): 625-635 Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2008； 47: 266-85,Secondary versus Primary (Transmitted) Drug Resistance,Wild Type Virus,Drug Resistant Virus,Secondary DR,Primary DR,Failing Therapy,WT,Rx,Rx,HIV+ person not on tr
8、eatment,中国HIV/AIDS 的原发耐药,Its as high as 15-27.8% among some high risk population (FBD and IDU),抗HIV药物的治疗,起始HIV基因型耐药及药物敏感性分析(如果条件容许) 采用高效抗逆转录病毒HAART治疗 (联合治疗) 联合用药方案 2 NRTIs 1 NNRTI 2 NRTIs 1 PI,1. Scott M. Hammer, et al JAMA Aug 6, 2008 Vol 300, No.5 555-570,耐药的检测方法,表型耐药（Phenotyping） 在不同药物浓度下(RT/PI)检
9、测病毒的复制能力。 基因耐药（Genotyping） 检测病毒RT和PI基因突变,临床上耐药的检测,Indications for use of resistance testing have greatly expanded Genotype preferred Treatment naive: acute or chronic infection Early virologic failure Patient no longer on therapy Phenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferred
10、 High-level resistance to NRTIs or PIs on genotype Multiple regimen failure with limited treatment options,HIV联合抗病毒治疗,抗病毒能力明显增加,HIV-1 dynamics after interruption of HAART,Davey RT, et al PNAS 1999; 96:15109-14 Long-term suppression of HIV-1 by HAART does not confer on the host the ability to ultimat
11、ely control viral replication once drug therapy is withdrawn. How to deplete HIV virus from sequestered sites throughout the body ?,Off HAART,HIV抗病毒治疗的长期性：终身治疗,约6070年,cccDNA完全清除需要多长时间,100%,0%,直接抗病毒,免疫应答,HBV DNA,维持阶段,检测限,抑制病毒复制,清除感染肝细胞,诱导阶段,核苷类似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNA需要14.5年,Florin,et,al. Romanian Journ
12、al of Gastroenterology,2005 Vol.14 No.4,373377,同时加强依从性教育和管理,在开始HAART之前应与病人有充分的交流，让他们了解治疗的必要性、治疗后可能出现的不适、坚持规律用药和服药后必须进行定期检测的重要性，以及在发生任何不适时应及时与医务人员联系。同时要得到其家属或朋友的支持，以提高病人的依从性。,依从性与治疗成功的关系,From Peterson et al, 6th Conf ROI 1999 abstr #92,依从性的百分比,患者VL低于400拷贝的百分比,1992,2008 and beyond,IFN alfa,ADV,LdT,199
13、8,2002,2005,ETV PegIFN alfa-2a,TDF Clevudine,2006,目前只有两类抗HBV药物：干扰素和核苷类似物,至2008年，共7种抗HBV药物被批准,HBV耐药问题,HBV抗病毒药物耐药发生率,Lmd治疗4年70%左右,Ldt 2年22%,ADV治疗5年29% 交叉耐药问题, 耐药会影响后续治疗 多药耐药问题 原发耐药问题？ 耐药株的传播及免疫计划的威胁,S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505,LMV 耐药影响后续治疗效果,所以应重视HBV耐药管理
14、策略,挽救治疗 预测耐药 预防耐药,目前观念是“耐药管理的时间关口前移” 从挽救治疗,预测耐药”前移”到预防耐药,PCR,杂交,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,生化学突破,6,12,月数,Santantonio et al, 2002,时间,晚期挽救治疗,早期挽救治疗,预测耐药,预防耐药,耐药管理前移,抗病毒药物治疗,耐药管理时间关口前移,预防耐药胜于治疗耐药,预测耐药和挽救治疗需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案-临床实际-目前仍在采用晚期挽救治疗 耐药突变可以长期保存-cccDNA存在耐药突变报道 耐药突变可能导致与后续治疗药物的交叉耐药,医学界通用原则：预防胜于治
15、疗,如何预防耐药,没有病毒复制 没有耐药发生,方案一.初始单药治疗,使用强效和耐药率 最低的药物, 获得最大限度和持续的病毒抑制,方案二.初始联合治疗,联合两种疗效或作用机制不同药物,提高持续抗病毒的能力,最大限度的减低耐药(但目前暂不实施),HBV联合抗病毒治目前暂不能实施,一. HBV药物： 目前只针对HBV多聚酶一个靶位点,只有单一的抗病毒药物 二. HBV联合抗病毒治疗 目前仍无长期良好的临床数据 三. 其他现实问题: 1. 费用增加：cost-effectiveness 2. 交叉耐药 3. 联合治疗,药物毒性：长期安全性 缺乏妊娠安全性数据,如何避免耐药,高耐药基因学屏障 狭窄的潜在复制区 对依从性可容性大,高耐药基因学屏障,ARV药物耐药，病毒复制逐渐增强,ARV药物耐药 病毒复制逐渐增强,狭窄的选择压力区,第2天，长半衰期药物仍存在低浓度（单一治疗） NNRTI低基因屏障和长半衰期对耐药发展 的关联,举例: 初治患者中的病毒野生株：比较Kaletra 和 EFV 的pK,0,药物浓度,IC变异株,IC野生株,最后剂量,Days,Kaletra,Efavirenz,选择压力区,Day 1,Day 2,Adapted from Taylor S, et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #131,依从性可容性大,1634例
