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1、,第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis,1.抗凝血药 凝血因子及凝血过程 抗凝血药肝素、低分子量肝素及香豆素类2.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 （1）纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿尼 普酶及组织型纤溶酶原激活剂。 （2）纤维蛋白溶解抑制药：氨甲苯酸3.抗血小板药,内容提要,（1）抑制血小板代谢的药物 环氧酶抑制药-阿司匹林 TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫（2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定（3）凝血酶抑制药：阿加曲班（4）血小板膜糖蛋白b/a受体
2、阻断药,内容提要,4.促凝血药：维生素K 5.抗贫血药及造血细胞生长因子 （1）抗贫血药:铁剂、叶酸、维生素B12 （2）造血细胞生长因子：红细胞生成素、非 格司亭、沙格司亭6.血容量扩充药：右旋糖酐,内容提要,教学基本要求,掌握：抗凝血药肝素的药理作用、作用机制、临床 应用及不良反应。低分子量肝素、链激酶、 尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂和阿司匹林 药理作用与临床应用。,教学基本要求,熟悉：香豆素类、阿尼普酶、氨甲苯酸、利多格 雷、双嘧达莫、噻氯匹定、水蛭素、维生素 K、铁剂、叶酸、维生素B12、红细胞生成 素、非格司亭、沙格司亭及右旋糖酐的药理 作用与临床应用。了解：阿加曲班及凝血酶的作用与
3、应用。贫血的原 因及治疗药物。,一、血液凝固与凝血因子 血液凝固因子和同义名因子 同义名 纤维蛋白原（fibrinogen） 凝血酶原（prothrombin） 组织凝血激酶（tissue thromboplastin） Ca2+ 前加速素(proaccelerin) 前转变素（proconvertin） 抗血友病因子(antihemophilic factor, AHF) Struart-Prower factor 血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent, PTA) 接触因子（hageman factor） 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stab
4、ilizing factor),第一节 抗凝血药,内源性凝血系统,外源性凝血系统,激肽释放酶,前激肽释放酶,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2+磷脂,a-a复合物,a,a,a,Ca2+磷脂,a,凝血酶原激活物（a-Ca2+-a）PL,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块,Ca2+,a,Ca2+,组织损伤,a-复合物,蛋白 C,Thrombomodulin,血管内皮细胞,活性蛋白C,口服抗凝药作用点,可被活性蛋白C下调,肝素作用点,图29-1 凝血过程及抗凝血药的作用靶点,a,肝素 【体内过程】 肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过生物 膜，口服不
5、被吸收，常静脉注射给药。肝素抗 凝活性t1/2因给药剂量而异，静脉注射100U/kg、 400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1h、 2.5h和5h。肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障 碍患者，t1/2明显延长。,第一节 抗凝血药,【药理作用】 在体内、体外肝素均有强大抗凝作用 静脉注射后，抗凝作用立即发生，可 灭活多种凝血因子。 肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶（antithrombin，AT-）。肝素分子与AT-结合后，使AT-构型改变，活性部位充分暴露，并迅速与因子a、a、a 、a、Ka、纤溶酶等结合，并抑制这些因子。,第一节 抗凝血药,【药理作用】 抗凝作用外，肝素还具有
6、： 使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和 VLDL发挥调血脂作用 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用 抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用 抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果 （凝血酶促进血小板聚集）,第一节 抗凝血药,【临床应用】 1血栓栓塞性疾病。 2弥散性血管内凝血（DIC）。 3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周 静脉术后血栓形成。 4体外抗凝。,第一节 抗凝血药,【不良反应】 1出血：可用鱼精蛋白对抗。 2血小板减少症。 3其他 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜 炎和发热等。 【禁忌证】 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功 能不全和血
7、小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜 炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、 孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。,第一节 抗凝血药,【药物相互作用】 肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司 匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等 合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他 尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲 类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和 硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化 酶抑制剂合用可引起高血钾。,第一节 抗凝血药,低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）LMWH分子链较短，不能与
8、AT-和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对a发挥作用，常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等，用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。,第一节 抗凝血药,香豆素类香豆素类（coumarins）是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝 作用，故称口服抗凝药。常用双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin， 苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新
9、抗凝）等。,第一节 抗凝血药,【体内过程】 华法林口服吸收快、完全，生物利用度几乎为100%，吸收 后99%以上与血浆蛋白结合，表观分布容积小。tpeak2 8h，但药效的tpeak比达峰时间长。可通过胎盘屏障。在肝 中代谢，代谢物由肾排出，t1/2约40h。作用维持25天。 双香豆素口服吸收慢、不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋 白结合，与其他血浆蛋白结合率高的药物同服游离药物升 高。,第一节 抗凝血药,【药理作用及机制】 香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物 向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有 谷氨酸残基的凝血因子、的前体、抗凝血蛋 白C和抗凝血蛋白S的羧化作用
10、，使这些因子停留于无 凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程 。香豆素类体 外抗凝无效。,第一节 抗凝血药,【临床应用】 口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心 脏瓣膜病所致血栓栓塞。 【不良反应】 应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出 血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓 慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。,第一节 抗凝血药,【药物相互作用】 阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度 升高，抗凝作用增强。降低维生素K 生物利用度 的药物或各种病理状态导致胆汁减少均可增强香 豆素类的作用。广谱抗生素抑制肠道产生维生素 K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类的 作用。肝病时，因凝血
11、因子合成减少也可增强其 作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福 平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。,第一节 抗凝血药,纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白溶酶原（plasminogen，又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（plasmin，又称纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又称血栓溶解药（thrombolytics）。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,链激酶（streptokinase） 与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓 中纤维蛋白，导致血栓溶解。主要用于血
12、栓栓塞性疾病。不良反应为出血，注射局部血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,尿激酶（urokinase） 可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,阿尼普酶（anistreplase） 进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面，通 过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维 蛋白结合，缓慢脱掉乙酰基后，血栓上纤维 蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶而发挥溶解
13、血 栓作用。很少引起全身性纤溶活性增强，故 出血少。用于急性心肌梗死，可改善症状， 降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,组织型纤溶酶原激活剂（tissuse plasminogen activator, t-PA） t-PA在靠近纤维蛋白-纤维蛋白溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的 纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。用于治疗肺栓塞和急性心 肌梗死，使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小， 是较好的第二代溶栓药。第二代溶栓药还有阿替普酶 (alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(natepl
14、ase)等。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid, PAMBA）又称对羧基苄胺，结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。根据作用机制可分为： 抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林、苯磺唑 酮、苯酸咪唑（dazoxiben UK-37248）、蒎 TXA2（pinane TXA2）等； 阻碍ADP介导的血小板活化的药物； 凝血酶抑制药； GPb/a受体阻断药。,
