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1、第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药 Lipid-modulating and Antiatherosclerotic Drugs,1.高脂蛋白血症 1）血脂及血脂的种类2）高脂蛋白血症的分类2.调血脂药与抗动脉粥样硬化药分类 1）调血脂药 2）抗氧化剂3）多烯脂肪酸 4）黏多糖和多糖类,本章内容,一、血脂与脂蛋白血脂包括胆固醇（cholesterol, Ch）、三酰甘油（triglyceride, TG）、磷脂（phospholipid, PL） 和游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）等。 脂蛋白由血脂与载脂蛋白结合形成脂蛋白可分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL
2、）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。,高脂蛋白血症分型,第一节 调血脂药,调血脂药按其药理作用可以分为以下三类第一类：降低TC和LDL的药物。主要有他汀类、胆汁酸结合树脂和酰基辅酶A胆固醇基转移酶（ACAT）抑制药。第二类：降低TG及VLDL的药物。主要有贝特类、烟酸、阿昔莫司。第三类：降低LP（a）的药物。主要有烟酸、阿昔莫司等。,一、主要降低TC和LDL的药物,（一）他汀类他汀类的药理作用机制在于抑制羟甲基戊二酸酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，故又称HMG-CoA抑制剂。本类药主要有阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀。,【体内过程】他汀类药物一般吸收较好大部分在肝代谢
3、，经胆汁由肠道出，少分由肾排出。,【药理作用】1调血脂作用及作用机制 他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成，继而起到降低TC和LDL的作用。,作用机制简图,2非调血脂作用 * 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质 的反应性 * 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移， 促进VSMCs凋亡 * 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉 粥样硬化斑块稳定和缩小 * 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的 炎性反应 * 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能 * 抑制血小板聚集和提
4、高纤溶活性等,【临床应用】1.主要用于杂合子家族性和非家族性a、b 和型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和 肾病综合征引起的高TC血症。 2.用于肾病综合征3.预防血管成形术后再狭窄 4.预防心脑血管急性事件,【不良反应及注意事项】 较少而轻。大剂量应用时，患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK） 升高；偶有横纹肌溶解症,与贝特类（如吉非贝特）、烟酸类、红霉素、环孢素等合用可加重，应引起重视。孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。,【药物相互作用】 与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC 及LDL的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增
5、强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类 抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。,（二）胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。本类药有考来烯胺和考来替泊。,【药理作用】能降低TC和LDL-C，HDL几无改变，对TG和VLDL的影响较小。【临床应用】适用于a及b，用于b型高脂血症患者时，应与降TG和VLDL药物配合使用。对家族性杂合子高脂蛋白血症有效，但对纯合子家族性高胆固醇血症无效。,【不良反应】不良反应较轻且少由于应用剂量较大，考来烯胺有特殊的
6、臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。,【药物相互作用】在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。,（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制药甲亚油酰胺能抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT)，阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于型高脂蛋白血症。 不良反应轻微
7、。,（四）新型胆固醇吸收抑制药依折麦布它能作用于小肠细胞刷状缘，抑制肠内胆固醇的吸收，从而达到降低血中TC、LDL的目的。该药主要应用于-各型高脂血症，以及原发性高胆固醇血症等。不良反应较轻微。主要降低TC和LDL的药物的调脂临床应用小结： 1、该类药物都可应用于高脂血症，他汀类还可用于，新型药可用于所有类型2、该类药物不良反应轻微,二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类 (苯氧芳酸衍生物） 贝特类药物的作用机制尚不明确目前常用的贝特类：吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特等。,【体内过程】口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部分在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经
8、肾排出。,【药理作用】 贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。,【作用机制】 可能为 * 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入 肝合成TG及VLDL * 增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢 * 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运 * 促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇 激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体 ，调节LPL、apoC、apoAI等基因的表达，降低apo C转录、增加LPL和apoAI的生成。,【临床应用】型高脂蛋白血
9、症、混合型高脂血症原发性高TG血症,【不良反应及注意事项】 主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等。其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可恢复。 患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。 贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。,（二）烟酸（nicotinic acid）【体内过程】口服吸收迅速而完全，生物利用度95%tpeak3060分。血浆蛋白结合率低,迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经肾排出t1/22045分。,【药理作用及作用机制】 烟酸能降低血浆TG和VLDL，降低LP（a) ，其机制在于降低细胞cAM
10、P的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA, 肝合成TG的原料不足，减少VLDL以及TG的合成与释放。,【临床应用】 广谱调血脂药，对b和型最好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症。,【不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功 异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。,阿西莫司（acipimox）化学结构类似烟酸，体内过程、药理作用均与烟酸类似。为广谱调血脂药。,主要降低TG及VLDL的药物的调脂临床应用小结：1、都可用于混合型高脂血症，以及高脂蛋白血症。2、烟酸及阿昔莫司为广谱调血脂
11、药。,三、降低 LP（a）的药物 该类药物有烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等。临床应用：该类药物能降低血浆 LP（a）水平，可防治动脉粥样硬化 。,第二节 抗氧化剂,氧自由基（oxygen free radical）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。1）氧自由基可使血管内皮损伤；已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，2）LP（a）和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；3）具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化，转化为致动脉粥样硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。,常用抗氧化
12、剂有普罗布考、维生素E及维生素C普罗布考（丙丁酚）【体内过程】 口服吸收不规则，饭后服可增加吸收。,【药理作用及机制】 阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（LPO）的产生，调节血脂、减缓动脉粥样硬化。作用机制多而复杂，与其抗氧化作用、调血脂作用及影响动脉粥样硬化病变等有关。,【临床应用】 用于各型高胆固醇血症（包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症），继发于肾病综合征、尿病的型脂蛋白血症等。【不良反应】 不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹 泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。,第三节 多烯脂肪酸,多烯脂肪酸又称多不饱和脂肪酸，
13、按其结构分为n-3型多烯脂肪酸和n-6型多烯脂肪酸。,（一）n-3型多烯脂肪酸n-3型多烯脂肪酸有二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、和-亚麻酸。主要用于防治心脑血管疾病、治疗高TG型高脂血症、改善心梗患者预后状态。,二、n-6型多烯脂肪酸主要来源于植物油，有亚油酸（LA )和-亚麻酸（-LNA）。常用月见草油（evening primrose oil）和亚油酸。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。,第四节 黏多糖和多糖类,该节药物主要有低分子量肝素、天然类肝素（如硫酸乙酰肝素）酸性糖酯类（如糖苷酯），临床主要用于缺血性心脑血管疾病。,调血脂药 降低TC和LDL 降低TG及VLDL 降低LP（a）他汀类 胆汁酸结合树脂 贝特类 烟酸 烟酸洛伐他汀 考来烯胺 吉非贝齐 阿昔莫司 阿昔莫司辛伐他汀 考来替泊 非诺贝特氟伐他汀 苯扎贝特阿伐他汀抗氧化剂 多烯脂肪酸 粘多糖与多糖类普罗布考 EPA、DHA 低分子量肝素Vit E、Vit C 亚油酸、-亚麻酸 天然类肝素,调血脂药与抗动脉粥样硬化药小结,
