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1、1药 理 学pharmacology第二十七章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药第一节 血脂及脂蛋白的组成及代谢一、血脂血脂是血浆或血清中所含的脂类。它的组成复杂，包括胆固醇（cholesterol, Ch） 、三酰甘油（triglyceride, TG） 、磷脂（phospholipid, PL）和游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）等。胆固醇又分为胆固醇酯（cholesteryl ester, CE）和游离胆固醇（free cholesterol, FC）两者相加为总胆固醇（total cholesterol, TC） 。血脂的来源有两个途径：（1）外源性途径：即从食物中摄取的
2、脂类经消化道吸收进入血液；（2）内源性途径：即由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释放入血。血脂含量受多种因素饮食、年龄、性别、职业及代谢等的影响。二、血浆脂蛋白的分类及组成血脂在血浆中不是以游离状态存在，而是与血浆中的载脂蛋白（apoprotein, apo）结合，以脂蛋白（lipoprotein, LP）的形式进行转运和代谢。（一）血浆脂蛋白的分类按超速离心法，可将脂蛋白可分为乳糜微粒（chylomicron, CM） 、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL） 、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋
3、白（high density lipoprotein, HDL）四类。此外还有中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein, IDL） ，是 VLDL 在血浆的代谢物，其组成及密度介于 VLDL 及 LDL 之间。（二）血浆脂蛋白的组成血浆脂蛋白主要由载脂蛋白、三酰甘油、磷脂、胆固醇及其酯组成。各类脂蛋白都含有这四类成分，但其组成比例及含量却差别很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，达80%95%，蛋白质最少，约 1%；VLDL 含三酰甘油约 50%70%，蛋白质含量约210%； LDL 含胆固醇及胆固醇酯最多，约 40%50%；HDL 含蛋白质最多，约 50%。三
4、、载脂蛋白血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（apoprotein, apo） ，迄今已从人血浆中分离出 18 种之多。主要有 apoA、B、C、D、E 等五类，其中 apoA 又分为 apo AI、 A、A ；apoB 又分为 B100 及 B48；apoC 又分为 C、C 、C。不同的脂蛋白含不同的 apo, 它们主要功能是结合和转运脂质。此外还调节脂蛋白代谢关键酶活性，参与脂蛋白受体的识别等。如 apo AI 激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyl transferase, LCAT） ，识别 HDL 受体。apo A稳定 HDL 结构，激活肝脂肪
5、酶促进 HDL 的成熟及胆固醇逆向转运。apoB100 能识别 LDL 受体。apo C是脂蛋白酯酶的激活剂，促进 CM 和 VLDL 的分解。apoC则抑制 LPL 的活性，并抑制肝细胞 apo E 受体。apo E 参与 LDL 受体的识别。apo D 促进胆固醇及 TG 在VLDL、LDL 与 HDL 间的 转运。四、血浆脂蛋白的代谢（一）乳糜微粒CM 主要在小肠黏膜细胞合成，其生理功能是转运外源性三酰甘油及胆固醇酯。CM 含有 apo、A-、A-、和 B48。apoB 48 是合成 CM 所必须的蛋白质。新生 CM从淋巴管移行入血液过程中，其载脂蛋白的组份迅速改变。CM 从 HDL 获
6、得 apoC 和E，并将部分 apoA、apoA、apoA转移给 HDL，形成成熟的 CM。进入血中的CM 中的 apoC激活肌肉、心及脂肪组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL） 。LPL 使 CM 中的 TG 分解变成脂肪酸和甘油。在 LPL 的反复作用下，CM 中的三酰甘油 90%以上被水解，释出的脂肪酸被肌肉、脂肪组织及心肌组织贮存或利用。CM 表面的磷脂和载脂蛋白往 HDL 移行，CM 颗粒变小，结果转变成 CM 残粒，分别被肝脏 apoE 受体识别并摄取代谢。正常人 CM 在血浆中代谢迅速，半衰期仅为 515分钟。（二）极低密度脂蛋白VLDL 主要在肝细胞合成，是运输内源性
7、三酰甘油的主要形式。VLDL 含有甘油三酯，胆固醇、胆固醇酯和磷脂等脂类，其中 TG 占 50%左右，蛋白质部分包括apoB100， E 等。肝脏合成的 VLDL 分泌入血后，从 HDL 获得 apoC，其中的 apoC激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的 LPL。VLDL 的三酰甘油在 LPL 作用下逐步水3解。而 VLDL 中余下的磷脂、ApoE、C 转移给 HDL，HDL 中的胆固醇酯又转移到VLDL。VLDL 颗粒逐渐变小，其密度逐渐增加，转变为 IDL，肝细胞膜 apoE 受体可与 IDL 结合，因此部分 IDL 为肝细胞摄取代谢。小部分 IDL 则转变成 LDL 继续进行代谢。（三）
8、低密度脂蛋白人血浆中的 LDL 是由 VLDL 转变而来，是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式。L DL 中 主 要 脂 类 是 胆 固 醇 及 其 酯 ， 载 脂 蛋 白 为 apoB100。 肝是降解 LDL 的主要器官，约 50%的 LDL 在肝降解。肝细胞表面有特异能结合 LDL 的 LDL 受体。LDL 受体广泛分布于肝、动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面，特异识别与结合含apoE 或 apoB100 的脂蛋白， LDL 在 血 中 可 被 肝 及 肝 外 组 织 细 胞 表 面 存 在 的apoB100 受 体 识 别 ， 通 过 此 受 体 介 导 ， 吞 入 细 胞 内 ， 与
9、 溶 酶 体 融 合 ， 胆 固 醇 酯 水解 为 游 离 胆 固 醇 及 脂 肪 酸 。 游 离 胆 固 醇 对 细 胞 内 胆 固 醇 的 代 谢 具 有 重 要 的 调 节 作用 ： 通 过 抑 制 HMG-CoA 还 原 酶 (HMGCoA reductase)活 性 ， 减 少 细 胞 内 胆固 醇 的 合 成 ； 激 活 脂 酰 CoA 胆 固 醇 酯 酰 转 移 酶 (acyl CoA:cholesterol acyltransferase， ACAT)使 胆 固 醇 生 成 胆 固 醇 酯 而 贮 存 ； 抑 制 LDL 受 体 蛋白 基 因 的 转 录 ， 减 少 LDL 受
10、 体 蛋 白 的 合 成 ， 降 低 细 胞对 LDL 的摄取。除 LDL 受体代谢途径外，体内单核吞噬细胞系统的吞噬细胞也可摄取 LDL(多为经过化学修饰的 LDL)。（四）高密度脂蛋白HDL 主要由肝合成，小肠亦可合成。有逆向转运胆固醇的作用，可将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢。HDL 中的载脂蛋白含量很多，包括 apoA、apoC 、apoD和 apoE 等，脂类以磷脂为主。HDL 按密度大小可分为 HDL1、HDL 2 及 HDL3。 HDL 分泌入血后，新生的 HDL 为 HDL3，一方面可作为载脂蛋白供体将 apoC和 apoE 等转移到新生的 CM 和 VLDL 上，同时在
11、CM 和 VLDL 代谢过程中再将载脂蛋白运回到 HDL 上，不断与 CM 和 VLDL 进行载脂蛋白的变换。另一方面 HDL 可摄取血中肝外细胞释放的游离胆固醇，经卵磷脂胆固醇酯酰转移酶(LCAT)催化，生成胆固醇酯。此酶在肝脏中合成，分泌入血后发挥活性，可被 HDL 中 apoAI 激活，生成的胆固醇酯一部分可转移到 VLDL。通过上述过程，HDL 密度降低转变为HDL2。 HDL2 最终被肝脏摄取而降解。由此可见，HDL 的主要功能是将肝外细胞释放的胆固醇转运到肝脏，这样可以防4止胆固醇在血中聚积，防止动脉粥样硬化，血中 HDL2 的浓度与冠状动脉粥样硬化呈负相关。五、血浆脂蛋白代谢异常
12、血脂水平升高达一定程度时即为高脂血症或高脂蛋白血症。按血浆脂蛋白异常，可将高脂血症分为以 TC 升高为主、TG 升高为主和混合型。按病因可分为原发性和继发性两大类。原发性者为遗传性脂代谢紊乱疾病，按脂蛋白升高的类型不同分为 6型，见表 27-1。继发性者是继发于其他疾病如糖尿病、酒精中毒、肾病、甲状腺功能减退、肝脏疾病和药物因素如应用噻嗪类利尿药等。表 27-1 高脂蛋白血症的分型分型 脂蛋白变化 脂质变化 CM TC TG a LDL TC b VLDL、LDL TC TG IDL TC TG VLDL TG CM、VLDL TC TG第二节 动脉粥样硬化发生的病理过程动脉粥样硬化（athe
13、rosclerosis, AS）是心脑血管疾病的主要病理基础。动脉粥样硬化主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。近年来随着分子生物学的发展，对动脉粥样硬化的病因和病理过程又有了较深的认识，越来越多的资料证明动脉粥样硬化是一种慢性炎性反应。它是多种遗传基因和环境危险因子相互关联的结果。血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始动机制，依次招致单核细胞为主的白细胞沿血管壁滚动、黏附于血管内皮、移向内皮下间隙，进而转化为巨噬细胞，巨噬细胞无限制地摄取脂质，特别是摄取修饰的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL） ，成为泡沫细胞；同时在受损内皮细胞释放某些活性因子的影响下，导致血管平滑肌细胞增殖和
14、向内皮迁移，亦摄取 ox-LDL 成为泡沫细胞。泡沫细胞的脂质内涵逐渐累积形成脂质条纹。这种反应持续发生或反复发作终成 AS 斑块。如果斑块破裂和血栓形成，则呈现急性临床事件。5第三节 动脉粥样硬化发生的危险因素动脉粥样硬化是一种多危险因素所致的慢性、进展性疾病。目前已知与 AS 发生和发展密切相关的主要危险因素有吸烟、高血压、糖尿病和高血脂症等（见表 27-2） 。数十年前，人们已经认识到脂质代谢异常在动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素中居首要地位，因而防治脂质代谢障碍成为预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。饮食对高血脂与动脉粥样硬化有重要影响，因此动脉粥样硬化患者应食用低热量、低脂肪、低胆
15、固醇类食品，同时配合应用调血脂药物。表 27-2 冠心病（动脉粥样硬化）的危险因素主要 次要 新近提出年龄体力活动减少（脑力活动紧张）氧化低密度脂蛋白（高血压促进之）性别 肥胖和超重 血管内膜损伤高脂血症 A 型性格 饮食中缺少抗氧化剂高血压 遗传 胰岛素抵抗吸烟 微量元素 铁贮存增多糖尿病 缺氧血管紧张素转换酶基因的多态性和过度表达抗原抗体作用 左心室肥厚维生素 纤维蛋白原增多某些酶活性降低 同型半胱氨酸增高感染（病毒、衣原体、细菌）近年来研究发现血浆同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）水平升高能够促进 AS的形成和发展。Hcy 是一种含巯基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过
16、程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。越来越多的研究表明由 Hcy 代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症是 AS 的独立危险因素。在体内，蛋氨酸经脱甲基等一系列反应生成 Hcy，生成的 Hcy 约有 50%在蛋氨酸合成酶的作用下，以 VB12 为辅因子，以 N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。而这一反应中的甲基供体是由 5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化 5，10- 亚甲基四氢叶酸而产生。另外约 50%的 Hcy 则在胱硫醚-合6成酶（CBS）催化下，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，这一反应中 VB6 以 5-磷酸-吡哆醇的形式参与胱硫醚-合成酶的活化。血浆 Hcy 的水平取决于遗传和环境两方面因素。MTHFR 和 CBS 基因突变可导致酶活性下降，使血浆 Hcy 水平升高。B 族维生素（VB6 ，VB 12，叶酸）是 Hcy 代谢中
