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1、优秀精品课件文档资料,第十二章 肿瘤遗传学,（cancer genetics）,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)，分为良性肿瘤(benign tumor)和恶性肿瘤(malignant tumor)，恶性肿瘤又称为癌症(cancer)。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合肿瘤。,目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。,家族性癌 (familial carcinoma) 一个家族的多个成员患有恶性肿瘤，而不一定是遗传性的，所患肿瘤种类各异。 癌家族 (cancer fami
2、ly) 一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。,第一节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤的染色体异常,Ph染色体 1960，Nowell 22)(22pter22q11:9q349qter),二、Ph染色体的发现及其意义,首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。,Ph染色体,三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变,1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV) 1969, Huebner & Hodaro, oncogene hypothesis 1970, Temin, provirus hypothesis 1970
3、, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc) 1971, Dresberg, v-src in RSV 1976, Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC),一、癌基因的发现及识别,第二节 癌基因,癌基因(oncogene)： 是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。 原癌基因(proto oncogene, POG) 原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。,二、癌基因、原癌基因及其功能,生长因子 生长因子受体 信号转导因子 转录因子 程序性细胞死亡调节因子,
4、癌基因的分类,1.突变 碱基替换 缺失 插入 2.基因扩增(gene amplification) 均质染色区(HSR) 双微体(DMs),三、癌基因的激活机制,均质染色区,双微体,3.染色体重排,转录激活 Burkitt淋巴瘤(BL) 75: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH 16: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL 9: t(2;8)(q12;q24) 2q12: IGK 8q24.1: C-MYC,融合基因(fusion gene) Ph chromosome (CML) t(9;22)(q34;q11) 9q34.1: C-ABL 22q11
5、: breakpoint cluster region, BCR1 BCR1-ABL C-ABL：6 kb mRNA, 145 kDa pr. BCR1-ABL: 8.5 kb mRNA, 210 kDa pr.,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)。,第三节 肿瘤抑制基因,一、肿瘤抑制基因的发现,1969, Ephrussi & Harris, 小鼠体细胞杂交实验 1971, Knudson, two-hit t
6、heory 1976, Francke, del(13q14) 1983, Cavenee, LOH of 13q14 1987, 李文华, rb,二、部分重要的肿瘤抑制基因,1.rb基因,定位于13q14.1 27个外显子 mRNA全长4.7 kb Rb蛋白由928个氨基酸组成，分子量为110 kD, 为一种核磷酸蛋白质 低磷酸化 抑制细胞增殖,2.p53基因,定位于17p13.1，11个外显子。 P53蛋白由393个氨基酸组成，分子量为53 kD, 为一种磷酸化蛋白质。 p53基因功能失活机制 p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力 MDM2癌基因的负调节 P53蛋白与癌
7、蛋白之间的相互作用,3.WT1基因,定位于11p13，10个外显子，mRNA全长3kb, 转录本存在选择性剪接。 WT1基因表达具有组织局限性。,4.MTS1基因(p16基因),定位于9p21，3个外显子。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16 kD。 P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB磷酸化。,5.MTS2基因(P15基因),定位于9p21，mRNA全长837 bp。 P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kD。,6.NF1基因,定位于17q11.2；mRNA全长1113kb, 编码区7.5kb。 NF1蛋白由2485个氨基酸组成。,8.p21基因,定位于6p21.1；
8、 P15蛋白由164个氨基酸组成，分子量为21 kD, 为P53的靶蛋白。 P21蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物和增殖细胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA的复制，抑制细胞增殖。,7.NF2基因 定位于22q12.2,9.p27基因 定位于12p13；cDNA全长594 bp P15蛋白由198个氨基酸组成，分子量为27 kD。 10.BRCA1基因 定位于17q21；22个外显子，mRNA全长7.8 kb。 BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。,11.BRCA2基因 定位于13q12-13；mRNA全长11 kb。 BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。 12.DCC
9、基因 定位于18q21.3；29个外显子。 DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。,13.APC基因 定位于5q21；15个外显子，mRNA全长8.5kb。 APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300 kD，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。,14.p73基因 定位于1p36.33；13个外显子 P73蛋白分子量为73 kD。,15.NM23基因 NM23-H1 & NM23-H2， 均定位于17q21.3 NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。,一、肿瘤发生的单克隆起源假说 肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细
10、胞的单克隆增殖细胞群。,体细胞突变(somatic mutation) 克隆选择(clonal selection)模式,第三节 肿瘤发生的遗传学理论,二、肿瘤发生的染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,“恒定或特异的”标记染色体,三、肿瘤发生的癌基因理论,人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。 原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并
11、出现恶性转化。,四、肿瘤发生的二次突变假说,遗传性肿瘤,非遗传性肿瘤,受精卵 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞,受精卵 体细胞 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞,五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说,细胞增殖异常 干细胞化,正常细胞,细胞克隆性扩增 良性肿瘤形成,致癌因素,启动期,促进期,促癌因素,恶性肿瘤侵袭 与转移,恶性肿瘤形成,进展期,转移期,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) MIM 180200 RB是一种胚胎期肾源性眼内恶性肿瘤，儿童早期即发病，发生率约1/210001/10000，多在4岁以前发病。
12、猫眼(Cats eye)，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。,第七节 遗传性恶性肿瘤,2.Wilms瘤(Wilms tumor, WT) MIM 194070 又称肾母细胞瘤(nephroblastoma)是一种婴幼儿常见的恶性胚胎肿瘤，由于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致，发病率约为1/10000，占婴儿肿瘤的8%，3/4的肿瘤发生在4岁前，90%在20岁内发生。,Wilms瘤基因定位,WT1基因(MIM 607102)：11p13 WT2基因(MIM 194071)：11p15.5 WT3基因(MIM 194090)：16q WT4基因(MIM 601363
13、)：17q12-q21 WT5基因(MIM 601583)：7p14-p13,3.腺瘤性息肉综合征(APC) MIM 175100 成人早期继发多发性腺瘤性结肠息肉的结肠癌。息肉也可发生于上消化道，肿瘤可转移到脑、甲状腺等身体其他器官。,二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征,1.Bloom综合征(Bloom syndrome, BS) MIM 210900 身材矮小， 慢性感染， 免疫功能缺陷， 日光敏感性面部红斑， 轻度颜面畸形。,细胞遗传学改变 微核结构 频发的姐妹染色单体交换(SCEs) DNA的断裂性突变 四射体 基因定位 15q26.1；基因全长4.5kb，ORF长4251bp； 蛋白
14、质为159 kD，1417个氨基酸残基，编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员。,2.着色性干皮病(xeroderma pigmentosum, XP) MIM 278700 早发的起源于皮肤上皮外层细胞(鳞状细胞)或内层细胞(基底细胞)的皮肤癌。 有些患者还伴有生长迟缓、性发育不良、智力障碍、小头和神经性耳聋。 对光极敏感，皮肤、眼和舌部易受损，皮肤有许多色素斑点。,基因定位 XPA基因(MIM 278700)：9q22.3 XPB基因(MIM 610651)：2q21 XPC基因(MIM 278720)：3p25 XPD基因(MIM 278730)：19q13.2-q13.3 XPE基因(MIM 278740)：11p12-p11 XPF基因(MIM 278760)：16p13.3-p13.13 XPG基因(MIM 278780)：13q33,
