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1、先天性肾上腺皮质增生症 王 XX 浙江大学儿童医院内分泌科 hypothalamus Pituitary Adrenal gland 肾上腺组织学特征 肾上腺皮质 The cortex 肾上腺髓质 The Medulla 肾上腺皮质 组织由外 内分成三个带 : 1球状带 Zona Glomerulos 2束状带 Zona Fasciculata 3网状带 Zona Reticularis 球状带 皮质 10-15%， 11、 21羟化酶 低柱状细胞 -盐皮质 18甲基氧化酶 激素 束状带 11、 17、 21羟化酶 皮质 75%，多角形 细胞 -糖皮质素 网状带 11、 17、 21羟化酶 生
2、后 2年出现，多角 17、 20裂解酶 形细胞 -分泌性激素 Pathways of Steroid Biosynthesis in the Adrenal Cortex 先天性肾上腺皮质增生症 概念 常染色体隐性遗传 ， 由于某一酶的基因变异或缺陷导致皮质激素合成不足 ， 通过负反馈作用刺激垂体分泌 ACTH增多 ， 导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前身物质如 11-去氧皮质醇和肾上腺雄酮等 ， 而发生一系列临床症状 。 CAH病理 生理核心 1 肾上腺皮质激素分泌不足 Mineralocorticoids， Glucocorticoids， Androgens，全部或部分不足 2 部分
3、肾上腺皮质激素分泌不足合并雄性激素异常增多 3 促肾上腺皮质激素 (ACTH)及其相关肽如促黑素的分泌增多 病理生理机制 糖皮质激素缺乏： 乏力，倦怠，食欲减退，恶心和体重下降 ; 糖原异生能力减弱，肝糖原耗竭及对胰岛素敏感性增加，不耐饥饿易出现低血糖 ;应激能力下降易患感冒和其他感染； 盐皮质激素缺乏 ：机体丢钠增多，体液丢失，血容量下降，体位性低血压，低血钠，高血钾和轻度代谢性酸中毒 ; 心搏量和外周阻力下降，体位性低血压 ;肾脏水消除能力减弱，易发生水中毒， ACTH和促黑素的分泌增多 可引起皮肤黏膜色素沉着 病理生理机制 肾上腺性激素增多 肾上腺性激素（主要是弱雄激素） 缺乏 在成年女
4、性表现比较明显，为阴毛和腋毛的脱落和性欲下降； 分型 1. 21-羟化酶缺乏症 2. 11-羟化酶缺乏症 3. 3-羟脱氢酶缺乏症 4. 17-羟化酶缺乏症 5. 胆固醇碳链酶缺陷症 6. 17-20裂链酶缺陷症 假基因 假基因 (pseudogene) 是出现在特定种群基因组中无功能的基因拷贝，在不同的生命形式特别是脊椎动物中较为常见，未加工假基因和加工假基因的产生机制不同，在分子遗传学领域，识别假基因结构和功能有非常重要的作用。 王秀敏，尚世强等 . 脊椎动物假基因 . 国外医学 分子生物学分册， 2003,25(5):266 270. Figure . The Chromosomal R
5、egion of 6p21.3 Containing the 21-Hydroxylase Genes (Panel A), 21-Hydroxylase Genes Undergoing an Unequal Crossover during Meiosis (Panel B), and Mutations in Steroid 21-Hydroxylase Causing Congenital Adrenal Hyperplasia (Panel C). 21羟化酶基因突变不仅限于外显子中！ 21羟化酶基因内含子部位突变 21羟化酶基因突变启动子突变 王秀敏，韩蓓等 . CYP21基因启动
6、子结构功能及突变研究进展。国外医学 分子生物学分册， 2001,23(1)5254. 韩蓓，王秀敏等 . CYP21和 CYP21P基因启动子序列对绿色荧光蛋白表达的影响 . 遗传学报， 2002,29(5):396401. 临床表现 21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)：占 90-95% 分型： 1.单纯男性化型 2.失盐型 3.非典型 21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)： (1)单纯男性化型 (simplevirilizing， SV)： 系 21-羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等程度， 11 脱氧皮质醇和皮质醇、 11-脱氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质 17-羟孕酮、孕酮、脱氢异
7、雄酮增多，但仍可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。 女孩表现为假两性畸形 。由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在，因此，女孩在出生时 即呈现程度不同的男性化体征，如：阴蒂肥大，类似男性的尿道下裂；大阴唇似男孩的阴囊，但无睾丸；或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形，但内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫。患儿 2 3岁后可出现阴毛、腋毛。于青春期，女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。 男孩表现为假性性早熟。 出生时可无症状，生后 6个月以后出现性早熟征象，一般 1 2 岁后外生殖器明显增大，阴囊增大， 但睾丸大小与年龄相称 。可早期出现阴毛
8、、腋毛、胡须、 痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。 无论男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨骺融合早，其最终身材矮小。 由于 ACTH增高，可有皮肤粘膜色素沉着 (2)失盐型 (saltwasting， SW)： 是 21-羟化酶完全缺乏所致。皮质醇的前体物质如孕酮、 17-羟孕酮等分泌增多，而醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少。因此，患儿除具有上述男性化表现外，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、 低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。 女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误
9、诊为婴儿腹泻 而耽误治疗 。 21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)： (3)非典型 型 (nonclassic， NC)： 亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于 21 羟化酶轻微 缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩 为阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症 及不育症等。 21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)： 2 11 羟化酶缺陷症 11 羟化酶缺陷症 11-hydroxylasedeficiency， 11-OHD) 约占本病的 5 8，此酶缺乏时，雄激素和 11-脱氧皮质酮均增多。 临床表现出 与 21-
10、羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高，其特点是给予糖皮质激素后血压可下降，而停药后血压又回升 。 3 3 羟类固醇脱氢酶缺乏症 3 羟类固醇脱氢酶缺乏症 (3p-hydroxysteroid dehydrogenasedeficiency， 3 HSD) 本 型较罕见。该酶缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾丸酮的合成均受阻，男孩出现假两性畸形， 如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现轻度男性化现象。由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。 4 17 羟化酶缺乏症 17 羟化酶缺乏症 (17 hydroxylasedeficiency
11、，17 OHD) 本型亦罕见，由于皮质 醇和性激素合成受阻，而 11 脱氧皮质酮和皮质酮分泌增加。 临床出现低钾性碱中毒和高血压，由于性激素缺乏，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形， 外生殖器女性化，有乳房发育，但患儿有睾丸。 各种类型 CAH临床特征 酶缺陷 盐代谢 临床类型 21 羟化酶 失盐型 失盐 男性假性性早熟，女性假两性畸形 单纯男性化型 正常 同上 11 羟化酶 高血压 同上 17 羟化酶 高血压 男性假两性畸形，女性性幼稚 3 羟类固醇脱氢酶 失盐 男性、女性假两性畸形 类脂性肾上腺皮质增生 失盐 男性假两性畸形，女性性幼稚 18 羟化酶 失盐 男、女
12、性发育正常 检 查 1尿液 17-羟类固醇 (17-OHCS)、 17-酮类固醇 (17-KS)和孕三醇测定， 其中 17- KS是反映 肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断价值优于 17-OHCS。 CAH患者 17-KS明显升高。 2 血液 17-羟孕酮 (17-OHP)、 肾素血管紧张素原(PRA)、醛固酮 (Aldo)、脱氢异雄 酮 (DHEA)、脱氧皮质酮 (DOC)及睾酮 (T)等的测定， 17OHP基础值升高是 21 羟化 酶缺乏的特异性指标，它还可用于监测药物剂量和疗效。 (二 )其他检查 1 染色体检查 染色体核型分析，以鉴别性别。 2 X线检查 左手腕掌指骨正位片，
13、判断骨龄 3 B超或 CT检查 可发现双侧肾上腺增大。 4基因诊断 检测基因突变或缺失。 为何选用 17羟类固醇作为诊断标准而不是皮质醇？ 血 cortisol水平正常波动于 82.8 552 mmol/L (320g/dl) 之间 ;受很多因素影响 . 24h尿游离皮质醇 (UFC)或 17-羟皮质类固醇 (17-OHCS)可避免血 F的昼夜节律及上下波动，更能反映肾上腺皮质功能的实际情况 . 各种类型 CAH实验检查 酶缺陷 血液 尿 液 Na K PRA Aldo 17-OHP DHEA DOC T 17-OHCS 17-KS 孕三醇 21 羟化酶 失盐型 N N 单纯男性化型 N N
14、N N N 11 羟化酶 N 17 羟化酶 N 3 羟类固醇脱氢酶 N N N 类脂性肾上腺皮质增生 18 羟化酶 N N N N N N N 失盐型的 鉴别诊断 1 原发性肾上腺皮质功能减退症，即艾迪生 (Addison)病， 1)肾上腺结核； 2)自身免疫性肾上腺炎或自身免疫多腺体综合征(polyglandular autoimmune syndrome， PGA)， 3)其他病因：深部真菌感染引起肾上腺皮质功能减退：获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)： 4） 单纯糖皮质激素缺乏： 少见，是 ACTH受体基因点突变所致，肾上腺对 ACTH不反应，而对 Ag- 有反应，醛固酮水平正常，多有家族史，是常染色体隐性遗传。 2 继发性肾上腺皮质功能减退症 由于垂体疾病引起 ACTH分泌不足或下丘脑疾病引起的 CRH分泌不足，继之垂体 ACTH分泌不足，引起肾上腺皮质醇及去氢表雄酮和雄烯二酮的分泌不足： (1) 长期
