肝硬化出血治疗

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1、肝硬化曲张静脉出血治疗的现代观点,复旦大学附属中山医院 王吉耀,绝大多数肝硬化患者,最终会形成静脉曲张,其中食管静脉曲张的发生率相对最高. 在最初确诊的肝硬化代偿期患者中,大约40存在食管静脉曲张. 在随后的随访中,每年大约5患者新出现静脉曲张.,Ref: Bosch J, et al. J Hepatol. 2003;38:S54 Schepis F, et al. Hepatology 2001;33:333,肝硬化门静脉高压的自然病程,肝硬化门静脉高压的自然病程,曲张静脉一旦形成就会由小变大,大的曲张静脉最终出现破裂出血,未经处理的患者2年内发生曲张静脉破裂出血者为835. 预测曲张静脉

2、破裂出血的危险指标,Ref：J Hepatol. 2003;38:266,Groszmann RJ, et al. N Eng J Med 2005;353:2254,1y,99% VS. 93%,3y,5y,86% VS. 75%,70% VS. 53%,肝硬化门静脉高压的自然病程, 4050的曲张静脉出血的患者出血可以自行停止 肝硬化合并急性曲张静脉破裂出血患者在6周内死亡率为20 出血不能控制所致的早期死亡率为58% 急性出血死亡的相关因素？,肝硬化门静脉高压的自然病程,在首次出血后,短期再出血（6W）的总发生率3040. 在首次出血后的最初5d内再出血的风险最高,发生率达到40,尤其在

3、最初的48h72h内再出血风险最高, 随后的6周内再出血发生率逐渐降低. 首次出血后存活患者,晚期再出血率（6W）为3284，平均为59.长程死亡率为478（平均为46）.,肝硬化门静脉高压治疗的理论基础,门静脉压力升高是曲张静脉形成的基础,因此,治疗目标是： 使HVPG下降至12mmHg以下和/或从基线水平下调至少20,曲张静脉破裂的主要原因是曲张静脉壁的张力升高，一旦曲张静脉壁的压力超过静脉的弹力限度时，便导致曲张静脉的破裂与出血。,肝硬化门静脉高压治疗的理论基础,肝硬化曲张静脉防治三步曲,Step1,Step2,预防首次出血,控制急性活动性出血,Step3,防治再出血,初级预防应达到三个

4、目的,初级预防曲张静脉首次出血,防止曲张静脉的形成pre-primary prophylaxis,阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展,预防中等-大的曲张静脉破裂出血,非选择性受体阻滞剂能否有效的预防曲张静脉的形成目前尚无定论,还有待临床进一步验证与总结. 在2005年Baveno IV共识中不推荐使用（循证等级：1b;A）,防止曲张静脉的形成pre-primary prophylaxis,Ref: Franchis RD. J Hepatol. 2005;43:167,研究最佳证据分级,推荐分级 证据类别 病因、治疗、预防证据 A 1a RCTs，系统综述 1b 单项RCT，95%可信限较窄 1

5、c 全或无(传统治疗全部无效) B 2a 队列研究的系统综述 2b 单项队列研究及质量差的RCT 2c 结局研究 3a 病例对照研究的系统综述 3b 单项病例对照研究 C 4 病例分析或质量差的病例对照研究 D 5 没有分析评价的专家意见,欧洲一项为期2年研究（206病人，38无静脉曲张；62小静脉曲张）,阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展,Cales P, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11:741,意大利一项研究（161病人随访3年） 受体抑制剂能防止小曲张静脉向大的进展,阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展,Ref: Merkel C, et

6、 al. Gastroenterology 2004;127:476,结论 非选择性受体阻滞剂能否有效的阻止小曲张静脉向大曲 张静脉发展,目前也无定论,还有待临床进一步验证与总结.,阻止小曲张静脉向大的曲张静脉进展,预防中等-大的曲张静脉破裂出血,药物治疗 非选择性受体阻滞剂是预防首次出血的基石和标准治疗方案 ,推荐使用(循证等级: 1b;A) 单独应用扩血管药物如5-单硝酸异山梨醇（ISMN）未证实 是有效的,不推荐单用（循证等级:1b;A） 联合用药（非选择性受体阻滞剂ISMN或非选择性受 体阻滞剂螺内酯）并不优于单独应用受体阻滞剂,故也 不推荐联合用药,受体阻滞剂临床治疗过程中的具体问题

7、 15的患者存在使用受体阻滞剂的禁忌症 1620患者出现药物副作用，其中612的患者因严 重的副作用而被迫终止治疗 约2035的能达标即良好应答 HVPG下降至12mmHg和/或从基线水平下调至少20 使静息时心率下降到基础心率的75或静息时心率达5060次/分,内镜治疗 内镜下套扎治疗（endoscope band ligation, EBL）能有效预防食管曲张静脉首次出血（循证等级：1b;A）,预防中等-大的曲张静脉破裂出血,Ref：Khuroo MS. et al. Aliment pharmacol Ther 2005;21:1435,EBL预防首次出血【Meta-分析结果】,Meta

8、-分析结果：EBL与BB在预防首次出血方面的疗效比较（RCT） EBL更为有效,预防中等-大的曲张静脉破裂出血,Meta-分析：非选择性受体阻滞剂 VS.EBL预防首次出血对生存率无影响,预防中等-大的曲张静脉破裂出血,受体阻滞剂联合内镜治疗效果是否优于单一治疗目前临床资料不多,有待于进一步临床验证. 受体阻滞剂+EBL在预防首次出血与生存率方面并不优于EBL.但联合组再出血率低于单用EBL组.,Ref：Sarin SK. Et al. Am J Gastrenterol. 2005;100:79,初级预防曲张静脉首次出血临床原则,控制急性活动性出血,患者最初评估与及时确诊曲张静脉出血,维持血

9、流动力学稳定-重症监护与复苏,控制急性出血与早期再出血,预防和治疗并发症,病史与体征病因线索 出血严重程度评估血流动力学是否稳定 出血病因的确诊急诊胃镜 有无基础肝病存在及严重程度 有无感染等并发症存在,患者最初评估与及时确诊曲张静脉出血,卧床、禁食、保持气道通畅,密切监测生命体征及 出血情况. 充凝血因子、迅速建立静脉通道以维持循环血容 量稳定,必要时输血. 在补充血容量尤其是输血时应特别谨慎,一般以血 流动力学稳定及血红蛋白维持在8g/L左右即可.,维持血流动力学稳定-重症监护与复苏,多中心RCT资料,食管静脉曲张患者应使用血管活性药物包括(特利加压素/生长抑素/奥曲肽/血管加压素）25d

10、.(循证等级:1a;A) 生长抑素双倍剂量优于单倍剂量,控制急性出血与早期再出血药物治疗,内镜下硬化剂治疗（EST/EIS）,急性出血的内镜治疗的效果类似与血管活性药物，大约90的急性曲张静脉出血的患者EST能达到有效止血 EST能有效控制急性出血和提高短期生存率,但严重并发症的发生率明显高于其他治疗方法,控制急性出血与早期再出血内镜治疗,Ref: De Franchis R. Digestive and liver disease 2004;36(S1):S93,Meta-分析提示在控制急性出血方面EBL稍优于EST,Juan Carlos Garcia-Pagn and Jaime Bos

11、ch Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2005) 2, 526-535,就并发症而言,EBL少于EST.,Ref:Helmy A et al. Aliment pharmacol ther. 2001;15:575,EBL与EST在治疗急性曲张静脉急性出血的比较,EST联合特利加压素、生长抑素或奥曲肽优于EST单独治疗,控制急性出血与早期再出血联合治疗,Ref: De Franchis R. Digestive and liver disease 2004;36(S1):S93,重组的活化VII因子（rFVIIa)

12、能提高联合治疗疗效,Ref: Bosch J et al. Gastroenterology 2004;127:1123,控制急性出血与早期再出血其他治疗,感染,大约20的肝硬化上消化道出血的入院患者存在感染 入院后形成感染的增加到50,在入院14天内感染的发生率为3566. 在入院的7天内,感染与出血控制失败、早期再出血及早期死亡存在相关性。,预防和治疗并发症,感染的机制与对门静脉压力的影响,出血后短期预防性应用抗生素能有效控制感染和提高生存率,Ref: Ferguson JW. et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:253,强调预防应用抗生素防治感染

13、是治疗 急性曲张静脉出血必不可少的步骤!,控制急性活动性出血一线治疗失败的处理,8%-12%的患者不能控制出血或早期再出血 三腔管压迫止血只是短期临时性治疗措施 急诊外科分流手术 TIPS尤其适合Child-Pugh C级患者,急性出血的治疗措施与临床选择原则,出血控制,出血控制,防治再出血-secondary prophylaxis,预防再出血的主要措施 药物治疗 内镜治疗 联合治疗 TIPS 外科分流手术,套扎治疗,预防再出血药物治疗, 受体阻滞剂能降低再出血风险,在改善生存率和降低再 出血率的有效性方面与EST类似. 单独应用扩血管药物如5-单硝酸异山梨醇未证实是有效的.,首选EBL，套

14、扎后的较小的曲张静脉可用硬化剂注射，硬化剂治疗能降低再出血率和提高生存率。,预防再出血内镜治疗,Ref: Hepatology 2005;41:572, 受体阻滞剂联合EST并不优于单独受体阻滞剂治疗效果 近期完成的多中心临床研究证实EBL联合受体阻滞剂治疗，在控制再出血方面优于受体阻滞剂单独治疗,但对死亡率改善方面无差异,预防再出血联合治疗,Meta-分析结论： 与内镜治疗相比,TIPS显著减低再出血率（分别为47 VS.19,P0.001）,但死亡率两者无差别.也有研究提示TIPS组生存率低于内镜治疗组,并且在随访过程中TIPS组更易发生肝性脑病并发症 最近的一项成本效果分析表明,与EST相比TIPS并不占优势. 与药物治疗（普萘洛尔+ISMN）相比,TIPS治疗对生存率无影响,但再出血率明显增高（13VS.49）,而且TIPS治疗的费用高、肝性脑病并发症多 因此,目前的推荐方案中TIPS不是一线措施,只是作为药物治 疗和内镜治疗后仍有再出血者的一种挽救治疗方法,预防再出血TIPSS,远端脾肾分流 Distal Splenorenal Shunt,目前外科分流手术主要应用于那些经药物和/或内镜治疗 仍有继续出血且不考虑肝移植者.,预防再出血外科分流手术,预防再出血治疗原则,失败,失败,失败,谢谢！,谢谢！,