《cyp2c19基因型与cyp3a4抑制剂红霉素对伏立康唑药代动力学影响》由会员分享，可在线阅读，更多相关《cyp2c19基因型与cyp3a4抑制剂红霉素对伏立康唑药代动力学影响（51页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、中南大学 硕士学位论文 CYP2C19基因型及CYP3A4抑制剂红霉素对伏立康唑药代动力学的 影响 姓名：史卉妍 申请学位级别：硕士 专业：药理学（临床药理学） 指导教师：欧阳冬生 20070501 摘要 背景：全球深部真菌感染形势日益严峻，深部真菌感染死亡率现已成 为医院感染的重要死因。目前抗真菌药物是控制深部真菌感染的主要手 段。经典的抗真菌药物普遍存在毒性大或抗菌谱窄或价格昂贵等缺点。 伏立康唑是2 0 0 2 年上市的第2 代三唑类抗真菌药，具有良好的药动学特 征和抗菌谱广等优点，可望成为抗深部真菌感染的一线药物。伏立康唑 主要由C Y P 2 C 1 9 、C Y P 3 A 4 代
2、谢。该药在相同剂量下，疗效和不良反应 存在显著的个体差异，C Y P 2 C 1 9 的遗传变异可能是导致其个体差异的主 要原因。特别是值得一提的是，C Z P 2 C 1 9 的遗传多态性存在显著的种族 差异。在白种人中，P M 的发生率约为3 - - 5 ，而在中国人群中弱代 谢者的发生频率高达1 8 一2 3 。因此，研究中国人群中，C Y P 2 C 1 9 基 因型对伏立康唑药代动力学的影响具有更加重要的意义。此外，体外研 究表明，C Y P 3 A 4 抑制剂可能会对伏立康唑药动学产生影响。 目的：本项课题旨在研究C Y P 2 C 1 9 基因型及C Y P 3 A 4 抑制剂红
3、霉素 对伏立康唑药动学的影响，为伏立康唑的临床合理应用提供理论基础。 研究方法：采用P C R - R F L P 方法筛选受试者，选取C y r P 2 a 9 野生型 纯合子，突变型杂合子，突变型纯合子各六名进入临床试验。试验采用 随机交叉设计，分为两个阶段进行。第一阶段中A 组受试者( 9 名) 服 用红霉素5 0 0n a g ，每日三次，共连续服用4 天。第4 天所有受试者1 3 服 伏立康唑2 0 0n a g 。采集0 到2 4 小时的外周静脉血，用于药代动力学评价。 经过1 4 天洗脱期后交叉重复试验。伏立康唑血药浓度用H P L C 检测。 结果：C Y P 2 C 1 9
4、基因型对伏立康唑药动学的影响：仅服用伏立康唑， C Y P 2 C 1 9 野生型纯合子、突变型杂合子、突变型纯合子中伏立康唑药物 代谢动力学参数：T l ，2 分别为3 7 2 2 1 2 、4 0 9 2 8 4 和8 6 9 5 1 7h ； C 。分别为2 2 2 0 7 7 、2 2 9 O 4 7 和3 0 3 0 7 5 , g m L ；L 。分别为 1 2 5 0 6 9 、1 5 0 0 6 3 和1 5 0 O 7 1h ；A U C o 2 4 分别为7 0 5 2 9 9 、 8 6 0 5 6 2 和2 4 2 3 1 1 0 5h 岖m L ；A U C o 8
5、分别为7 7 0 2 9 9 、1 0 7 5 9 4 2 和3 0 9 5 1 9 2 0h g g m L ；C k 。l F 分别为4 9 9 2 2 8 、4 5 2 - 4 - 2 3 3 和1 5 3 1 1 0m L r a i n 。C Y P 2 C 1 9 突变型纯合子与野生型纯合子及突变型 杂合子在A U C n 2 4 ( P 0 0 5 ) 、T n 。( P 0 0 5 ) 差别无统计学意义。C Y P C 2 1 9 野生型纯合子与突变型杂合子间各 主要药动学参数均无差别( P 0 0 5 ) 。 C Y P 3 A 4 抑制剂红霉素对伏立康唑药动学的影响：服用红
6、霉素后， C 一、A U C m 2 4 、A U C 嗍均明显增高。C 一为2 3 6 0 7 8l a g m L V S 3 1 6 0 7 6l a g m L ( P 0 0 5 ) ；T 。w e r e1 2 54 - 0 6 9 ，1 5 04 - 0 6 3 ，1 5 04 - 0 7 1h ( P 0 0 5 ) ；A U C o - u w e r e7 0 54 - 2 9 9 ，8 6 04 - 5 6 2 ，2 4 2 34 - 1 1 0 5h “g m L ( P 0 0 5 ) ，T n 。( P ，0 0 5 ) 差别无统计学意义。C Y P C 2 1 9
7、 野生型纯合子与突变型杂合子间各主要药动学参数均无差别( P 0 0 5 ) 。 C Y P 3 A 4 抑制剂红霉素对伏立康唑药动学的影响：服用红霉素后，所有受试者 伏立康唑平均血药浓度明显增高( 图3 - 9 ) 。服用红霉素后，伏立康唑C 一( 2 3 6 - t - O 7 8 p g m L v s3 1 6 4 - 0 7 6 p g m L ，P 堡主兰堡丝苎 堕墨 O6 1 2 1 8 甜 “ r r n e O61 2 82 4 m e O61 21 8 2 4 1 1 m e O T 图3 1 0 各基因型受试者服用红霉素前后伏立康唑药时曲线 4 3 2 1 O lE。rI
8、一生oH日co。lko 4 3 2 1 O ( | E 6 3 010謦uo。Jo，、 5 4 3 2 1 O ( I 甚3 elo目uo芒o 硕士学位论文 结果 P 一0 。O E MH E MP M 图3 _ n 各基因型受试者服用红霉素前后伏立康哇A U C 4 4 的比较 ( 务纹格：服用红霉素前；空白格：服用红霉素后) P - 0 0 8 0 厂 P 。O 0 1 8 E M H E MP M 图3 - 1 2 各基因型受试者服用红霉素前后伏立康唑c L 。l P 的比较 ( 条纹格：服用红霉素前；空白格：服用红霉素后) 1 9 O 3I_co-003mIou撼co 3 1 _ -
9、o ， 咖 啪 栅 纳 o (u一导E一电ijo oIo甚uo鲁o 硕士学位论文结果 1 5 0 1 0 0 5 0 O E MH E MP M 图3 - 1 3 服用红霉素前后伏立康畦A U C 的变化在三种基因型闻的比较( P 0 0 5 ) 6 0 窭 重4 0 o o 芑 藿2 0 0 E MH E MP M 图3 - 1 4 服用红霉素前后伏立康哇C L o 。，F 的变化在三种基因型闻的比较( P 0 0 s ) 拳)IoJ芒8 I o 芒o 。J o a j8 J8 t - 4 78 盒) 0 o I _ 【制n ，N寸T N 小1 8 n o ( ) o o n吨食制n口cN
10、一一n_l刊N口n一 口n_【州卜6一 nIo_【卅n9N n o o I ) o o 岭o州峙1n n 卜n o oj琴 叶吨寸刊卜q口 u!譬唇2暑蛊暑_!事 to制口n一峥6-n州Ic“ 暑譬昌2暑蛊芎。暑事 (u葛_厂1日_l (1日釜8 _d； (1量莹邑 U 咏扑察9l咏州譬掣崔爿举怛枢牺锋蒜霹柬举猷诞篷叩n 岛N o o= o o一西9 o n n N 刊N n 寸 8 on 0 0 o c l 口o n 8 S_ 1 0 0 o喜_ 9 o oN6I书n口oc 笛II书&葛 t西喇no一 NN州A导 AaN书o 9n书09 A6_N书no厶 高n oN N t oN o 乜o
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13、6，N斟。上卜 66N制no卜 69o书捣【 譬0FF裔N N一N州Ntn 口一3异5_l【j蛩日 苫。暑_!事 【u!IIj昌一 世_ g - I U 、H口盖ID gU (1墨ID ( v 暮UflH_日一 ( 1 日莹一 舔朴蒋9l嘛州富掣崔嘲笨也留怔计矗II鹾朱馁哪科匠罐雌n-c 硕士学位论文 第四章讨论 深部真菌感染发病率日益增高，感染菌种也多种多样，可造成全身各系统、各 器官组织感染，对免疫受损人群，尤其是艾滋病、血液病、恶性肿瘤等患者构成严 重威胁，严重影响患者的预后，对此必须予以足够重视。伏立康唑可有效治疗深部 真菌感染，国外已广泛应用于临床。国内也已上市应用。上海华山医院张缨
14、元教授 在临床中发现，依其临床推荐剂量，在中国人群中易出现肝功能损害等不良反应( 未 报道) 。 从我们的实验结果可以看出，在中国人群中，伏立康唑的药动学有明显差异， 这主要是由C Y P 2 C 1 9 基因型决定的。与C 行2 C J 9 野生型纯合子相比，C Y P 2 C 1 9 突 变型纯合子伏立康唑T 协A U C o - ：4 、A U C o - s 显著增高，C I 。l ，F 明显降低。C Y P 2 C 1 9 突变型纯合子A U C o , 约为C Y P 2 C 1 9 野生型纯合子的4 倍。该结果与文献报道一致 0 2 , 3 4 - 3 6 ，提示C Y P 2
15、C 1 9 基因型是影响伏立康唑代谢的主要因素。相同剂量下，突变 型纯合子血药浓度高，其发生不良反应的可能性亦增大。中国人群中C Y P 2 C 1 9 突变 型纯合子的发生率高，故其临床不良反应发生率亦较高。 短期给予C Y P 3 A 4 抑制剂红霉素对伏立康唑药动学有明显影响。在我们的实验 中，所有受试者服用红霉素后，伏立康唑C 。x 、A U C o - 2 4 、A U C o - 8 分别升高4 2 、5 9 、6 5 ，C l 。归约降低3 3 0 。体外实验数据显示，C Y P 3 A 4 不是伏立康唑代谢的 主要途径 2 0 2 1 1 。体外研究表明，伏立康唑氧化代谢中，C Y P 2 C 1 9 和C Y P 3 A 4 的米曼 常数( K i n ) 分别为4m o F L 、2 3 5m o l L ，这提示我们对于伏立康唑，C Y P 2 C 1 9 是一 个低效能高亲和力的酶，而C Y P 3 A 4 是一个高效能低亲和力的酶。体外实验以红霉 素反应C Y I r 3 A 4 抑制剂对
