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1、左西孟旦临床应用进展,正性肌力药物临床应用现状 左西孟旦分子机制和临床意义 急性冠脉综合症合并心衰患者获益 间断重复应用慢性进展性心衰患者获益,主要内容,急性心衰的流行病学,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014,心力衰竭的发生率逐年升高，预后差，已成为本世纪最严重的医学难题之一,欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012、2016 美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出ACCF/AHA心衰治疗指南2013 、2016 欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定的急性心衰院前和院内早期管理共识2015 公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014,近年来发
2、表的重要心衰指南,急性心衰处理流程,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014,欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定 急性心衰院前和院内早期管理共识,2015年5月21日欧洲心脏杂志,利尿剂：当病人入院的时候，医生应首先判断病人是否存在容量负荷，并以此调整利尿剂的剂量及联用其他种类的利尿剂 血管舒张药和硝酸盐类药：血管紧张药并未在全世界范围内广泛地使用，仅20-25%的急性心衰病人在急诊时使用了血管舒张药或者硝酸盐类药，该比例有待进一步提高。新指南推荐，患有急性心衰且血压高于110mm Hg的病人均存在用药指征 强心药：在过去的几年里，儿茶酚胺类药（肾上腺素、多巴
3、酚丁胺和去甲肾上腺素）的不良影响已经陆续在文献中有报道。仅在出现明显的心输出量下降征象时，才推荐考虑这些药物。除此之外，不推荐此类升高死亡率的药物常规治疗,新指南建议优化现有药物治疗方案包括 利尿剂、血管舒张药和强心药,传统正性肌力药物存在的问题,洋地黄类,多巴胺 多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂,安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能,急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药,易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加,抑制Na+-k+-ATP酶,激活腺苷环化酶,抑制磷酸二酯酶,Ca2+内流增加的结局,Ca2+ 内流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,急性心衰
4、的治疗,改善症状 稳定血液动力学状况,提高生存率和生活质量,很多患者如果不用正性肌力药很快死亡，用了反而有一线生机，赢得治疗时间，让医生做出更充分的准备和综合性治疗方案,各国指南一致指出，急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标,正性肌力,血管扩张作用,心肌保护作用,理想的正性肌力药,降低死亡率 改善预后,左西孟旦（悦文）,国外商品名：Simdax,PORTLAND,左西孟旦的循证证据,SURVIVE,REVIVE-1 REVIVE-2,RUSSLAN,CASINO,LIDO,国内研究,左西孟旦在欧美国家应用十余年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡
5、率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，是心衰药物治疗中的一个重要选择,2002年,2002年,2005,2004,2007,2004年,2004年,LveoRep,2013,LionHeart,2015,左西孟旦：指南推荐级别最高的正性肌力药物,适应症和作用机制 适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血压（85mmHg）或心搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014,急性失代偿性心衰 慢性进展性心衰 心源性休克 脓毒性休克 右心衰竭 心脏和非心脏手术,左西孟旦的临床应用,左西孟旦分子机制和临床意义专家共识 左心孟旦多效性专家共
6、识 心脏外科围术期左西孟旦应用专家共识 间断重复使用左西孟旦专家共识 左西孟旦肾脏保护作用专家共识 急性心衰合并ACS左西孟旦应用专家共识,左西孟旦欧洲专家共识,6个！,正性肌力药物临床应用现状 左西孟旦分子机制和临床意义 急性冠脉综合症合并心衰患者获益 间断重复应用慢性进展性心衰患者获益,主要内容,左西孟旦分子机制和临床意义专家共识 2012,来自欧洲多个国家的24专家制定,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,强心,收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白 调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（ Tnc：与钙离子结合； TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用),正常心肌收缩和舒张的分子基础,肌球蛋
7、白,肌动蛋白,原肌球蛋白,横桥,肌钙蛋白,心肌收缩是体内信号转导通路作用于肌原纤维节产生的节律收缩过程,肌球蛋白,肌动蛋白,肌钙蛋白,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与肌动蛋白的结合，增加心肌收缩力。不引起因细胞内Ca2+超载，不影响心脏舒张功能，不增加心肌耗氧量，不激活交感神经活性,扩血管,开放血管平滑肌细胞膜 ATP敏感性的K通道,左西孟旦开放血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）
8、难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少，血管平滑肌松弛,T型钙通道开放,90mV,血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少（T型钙通道在动作电位-40mv时开放，在2-5ms内达高峰，失活时间为10-20ms） 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛,细胞膜上的 KATP,T型钙通道主要分布在微血管，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP开放的独特作用,KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用,钙通道
9、,钙通道,左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用,冠脉血流增加45%,冠脉阻力减低36%,冠脉内径增加10%-11%,对冠状循环的影响,心肌氧摄取减低9%,线粒体膜KATP通道开放有心肌保护作用,心肌保护,心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡,2016 AHA科学声明 线粒体的功能、生物学特性及在疾病中的作用,Murphy E, et al. Circ Res. 2016，118:1960-1991,Farmakis D, et al. International Journal of Cardiology. 2016, 222 : 303312,左西孟旦心脏和器官保护多效
10、性专家共识,来自欧洲22个国家，35位专家,Crit. Care Med. 36 (8) (2008) 22572266.,69%,37%,左西孟旦组,依诺昔酮组,左西孟旦的作用机制小结,European Heart Journal (2006) 27, 19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,不影响细胞内Ca2+浓度 不影响心脏舒张功能 不激活交感神经系统 不增加心肌耗氧量,开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量 开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌,Ca2+浓度依赖性结合TnC 增强心肌
11、收缩,激活ATP敏感性K+通道 扩张血管、保护心肌,正性肌力药物和血管收缩药物 对重症患者死亡率的影响,最近20年的177项研究，28280例患者,研究背景,正性肌力药物和血管收缩药物常用于重症患者，以纠正血流动力学恶化和提高器官灌注，虽然这些药物可以有效改善心脏参数和血流动力学参数，但这些药物具有重要的副作用，如心律失常，增加心肌耗氧量和心肌缺血，以及代谢改变，已有一些RCT研究、观察性研究和荟萃分析发现，在心衰患者，正性肌力药物尽管改善了血流动力学功能，但可能降低存活率，特别是对心脏外科手术的患者。为此，我们全部纳入RCT研究，评价正性肌力药物和血管收缩药物治疗对成人重症患者死亡率的影响,
12、研究人群,血管麻痹,脓毒症,心脏手术,急性心衰 慢性心衰 心脏骤停,非心脏手术等,儿茶酚胺类 （多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素 、苯肾上腺素、麻黄素、多培沙明 ） 磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农、依诺昔酮 ） 血管加压素 地高辛 左西孟旦 美蓝,研究用药（177项研究）,研究结果：对死亡率的影响,正性肌力药物临床应用现状 左西孟旦分子机制和临床意义 急性冠脉综合症合并心衰患者获益 间断重复应用慢性进展性心衰患者获益,主要内容,ACS合并急性心衰,ACS是急性心衰的主要原因， ACS可导致新发心衰或使慢性心衰加重，而急性心衰可进展为心源性休克。流行病学资料显示，大约1
13、5-28%的ACS患者可有急性心衰的症状和体征，大约5-15%急性心梗患者合并心源性休克,ACS患者合并心衰预后差 临床上应给与积极治疗干预,GRACE研究发现，合并心衰的ACS患者6个月死亡风险是无心衰患者的近4倍,Steg PG, et al. Circulation. 2004, 109: 494-9,ACS合并急性心衰的病理基础,心室-动脉偶联不匹配,RUSSLAN研究,评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究 540例患者急性心肌梗死5日内伴有左室功能不全的患者随机分为左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1-0.4g/k
14、g/min），安慰组102例 一级终点：低血压或心肌缺血事件 二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（14天死亡和回顾性分析180天死亡）,Eur Heart J, 2002; 23: 14221432,左西孟旦显著降低患者14天死亡率 且获益可持续到180天,P=0.031,P=0.053,d14,患者生存率曲线,88.3%,80.4%,77.4%,68.6%,Eur Heart J, 2002; 23: 14221432.,左西孟旦改善PCI术后患者心功能,Trygve Husebye T, et al. European Journal of Heart Failure. 2013,61例
15、STEMI患者在PCI术后48小时内发生心衰（包括心源性休克），患者被随机分为左西孟旦组和安慰剂组，用药5天后超声显示左西孟旦组患者心功能明显改善，随访6个月左西孟旦组1例死亡，安慰剂组4例死亡,急性心梗合并心源性休克 左西孟旦较依诺昔酮降低30天死亡率,Crit. Care Med. 36 (8) (2008) 22572266.,32例心源性休克患者，随机分配至左西孟旦组依诺昔酮组（每组各16例）,左西孟旦组,依诺昔酮组,急性心力衰竭合并急性冠脉综合症 左西孟旦应用专家共识,Markku S, et al. InternationalJournalofCardiology. 2016, 2
16、18: 150157,2016年，来自欧洲20个国家的32位专家（心脏病学、重症医学、内科学和心血管药理学）制定,急性心衰合并ACS/心源性休克的流行病学和预后 心肌缺血后的病理生理改变 正性肌力药物在急性心衰合并ACS/心源性休克的应用 左西孟旦在急性心衰合并ACS/心源性休克的应用证据 左西孟旦在急性心衰合并ACS/心源性休克应用的专家建议,专家共识的主要内容,全体专家对左西孟旦用于急性心衰伴ACS/心源性休克治疗地位和作用的统一观点,International Journal of Cardiology 218 (2016) 150157,左西孟旦可产生正性肌力作用、恢复心室-动脉偶联、增加组织灌注、及抗顿抑和抗炎作用，因此有可能对急性心衰和（或）心源性休克伴ACS患者带来受益 临床研究发现：左西孟旦用于急性心衰和（或）心源性休克患者，可改善其心功能，血流动力学状态，靶器官保护，降低再住院风险 左西孟旦不良反应比一般正性肌力药和
