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1、四川大学 硕士学位论文 阿西莫司的合成及工艺研究 姓名：潘佳 申请学位级别：硕士 专业：应用化学 指导教师：郭丽 20030523 阿西莫司的合成及工艺研究 应用化学专业 研究生潘佳指导教师郭丽 s s z 。s s 目前已经公认高脂血症，包括高胆固醇I f l l 症( H y p e r c h o l e s t e r o l e m i a ) 、高甘油三脂 血症( H 删g l y c e r i d e m i a ) 及复合性高脂血症是促进动脉粥样硬化和危及人类健康 的冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要危险因素之一。医学界极为重视高脂血症的研 究。调血脂药物的发展也格外引起人们的注
2、意。 阿西莫司( a c i p i m o x ) 是一种新的人工合成的烟酸类调血脂药，有明显的降甘油三 酯作用，降血清甘油三酯的作用比烟酸更强，不良反应也较烟酸为少。阿西莫司适 用于a ，b ，型高脂血症，尤其对伴有糖尿病、痛风、冠心病的患者有较满意 的疗效。 本文对阿西莫司的合成工艺进行研究，对国内外合成方法进行比较筛选，采用 丙酮醛和1 ，2 - - - 氨基马来腈为起始原料，经缩合、水解、脱羧、H 2 0 - 2 氧化，合成 5 甲基吡嚷- 2 羧酸4 一氧化物( 阿西莫司) ，总收率为4 0 。形成了一条反应条件温和、 原料易得、生产周期较短，工艺稳定，适合我国国情的生产路线。 由
3、5 甲基毗嗪- 2 羧酸氧化生成阿西莫司原料5 甲基吡嗪2 - 羧酸_ 4 氧化物( D 这一步采用正交设计，对此步涉及到的反应条件：温度、p H 值、催化剂用量、氧化 剂H 2 0 2 用量进行统计分析。对各个条件进行显著性检验。确定了最佳工艺条件及 影响此步的主要因素及次要因素。并对反应涉及到的各个因素的影响情况进行了综 合分析，以此为基础，使反应收率提高到9 1 擞洲专利圆收率为7 3 ，日本专幂g 鲫 收率为8 6 1 。 关键词：F 可西莫司合成正交设计 S t u d y o nt h e S y n t h e s i s a n d T e c h n o l o g y o
4、f A c i p i m o x S p e c i a l t y ：A p p l i e dC h e m i s t r y P o s t g r a d u a t eP a n J i a S u p e r v i s o r G u oL i A t p r e s e n t i ti Sg e n e r a l l y a c c e p t e d t h a t h y p e r l i p i d e m i a , i n c l u d i n gh y p e r e h o l e s t e r o l e m i a , h y p e r t r
5、 i g l y c e r i d e m i aa n dc o m p o u n dh y p e r l i p i d e m i ai Sa s s o c i a t e dw i t ha ni n c r e a s e dr i s ko f a t h e r o s c l e r o s i sa n dc o r o n a r ya t h e r o s c l e r o f i ch e a r td i s e a s e M e d i c a ls c i e n t i s t sh a d h i g hr e g a r d f o rt h
6、er e s e a r c ho ft h et h et h e r a p yo ft h eh y p e r l i p i d e m i aa n dh a v ep a i dm o r ea n dm o r e a t t e n t i o nt ot h ed e v e l o p m e n to f t h e l i p i dr e g u l a t i n gd r u g s A c i p h n o xi san e ws y n t h e s i z e dr e g u l a t i n gd r u gr e l a t e dt on i
7、 c o t i n i ca c i d I tp r o d u c e s o b v i o u se f f e c to n l o w e r i n gt r i g l y c e r i d e A n dt h ee f f e c t sp r o d u c e db ya c i p i m o x o n p l a s m a I r i g l y c e d d ea r eb e t t e rt h a nt h a tp r o d u c e db yn i c o t i n i ca c i da n d t h ea d v e r s ee
8、f f e c t sa l el e s s t h a nn i c o t i n i ca c i d t o o A c i p i m o x i Su s e di nt h et r e a l m e n to ft y p eI I a , b h y p e r l i p o p r o t e i n e m i a s A c i p i m o xh a sb e e ns h o w nt o b ee f f e c t i v ei nt h el 呦n e n to f h y p e r l i p i d e m i a w i t h d i a b
9、 e t i c ，g o u ta n dc o r o n a r y h e a r td i s e a s e p a t i e n t s T h i sa r t i c l ei sar e s e a r c ho nt h es y n t h e s i st e c h n o l o g yo fa c i p i m o x U n d e rt h e c o m p a r i s o n o ft h es y n t h e s i sm e t h o d s ，5 - m 劬y 】p 如五n e l 2 哟胁剐i ca c i d4 - o x i d
10、 ei s s y n t h e s i z e df r o mp ) ，n M ca l d e h y d ea n dd i n i n o m a l e o n i l r i l eb yc o n d e n s i n g , h y d r o l y s i s ， d e c a r b o x y l a t i o n , o x i d a t i o n w i t hH 2 0 2i n4 0 o v e r a l ly i e l d 嘶ss y n t h e s i sm e t h o df i tf o rt 1 1 e s i t u a t
11、i o no fo u rc o t m t r yw i t hm i l dc o n d i t i o n , e a s yo b t a i n e dr a wm a t e r i a l ，s h o r tp r o d u e d o n c y c l e a n ds t a b l et e c h n o l o g y O r t h o g o p l a ld e s i g nm e t h o d i Su s e dt os t a t i s t i c a la n a l y s i st h er e a c t i o nc o n d i
12、t i o n s ，t h a ti S t e m p e r a t u r e ，p H ，m em - n o u n to fc a t a l y z e rN a 2 W 0 4 2 H 2 0 a n do x i d a n t1 - 1 2 0 2 ，i nt h e N o x i d a t i o n 鼢5 - m e t h y l p y r a z i n e 2 - c a r b o x y l i c a c i dt o 5 - m e t h y l p y m z i n e - 2 - c a r b o x y l i c a c i d4 -
13、 o x i d e ( a c i p i m o x ) M a r k d t n e s st e s ti sc a r r i e do u t 协t e s te a c hc o n d i t i o n 。T h e nt h eb e s tt e c h n o l o g i c c o n d i t i o n s a s w e l la s t h e m a i n f a c t o r s a n d t h es e c o n d a r y f a c t o r s a f f e c t i n g t h e ：N - o x i d a t
14、 i o n a l e d e t e r m i n e d M e a n w h i l e , a l l t h ef a c t o r sr e l a t e d t ol l l er e a c t i o n 躺g e n e r a la n a l y z e d B a s e do n t h ea r l a l 如c a lr e s u l t , t h er e a c t i o ny i e l db r i n g su pt o9 1 ( E u r o p e a r lp a t e n tl i t e r a t u r e ：7 3
15、， J a p a n e s ep a t e n tl i t e r a t u r e ：8 6 1 K e y w o r d s ：A q i p i m o x ，S y n t h e s i s ，O r t h o g o n a ld e s i g n 四川大学硕士学位论文 一、日U 吾 高脂血症p e d i p e r n j a ) 是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或多 种脂质高于正常的疾病。由于脂质不溶或微溶于水，所以必须与蛋白质结合以 脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转。因此，高脂血症常为高脂蛋白血症 ( h y p e r l i p o p r
16、o t e i n e m i a ) 的反映。 高脂血症的分类有多种形式，最为广泛采用的是1 9 7 0 年W H O 建议的分类 方法1 3 】。 表一：高脂血症分类 类型脂蛋白变化血脂变化 I C M TT G 竹tT C t 1 a L D L i “ T C t l i b V L D L TL D L TT G 竹T c t l m I D L I “T G j i “ T 竹 I VV L D M 1 t t V V L D L TC M t1 _ G 竹T C T 注：T G 一甘油三脂1 总胆固醇 C M 一乳糜微粒u ) L 一低密度蛋白脂 v L D L 一极低密度蛋白脂) L 一中等密度蛋白脂 高脂血症可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有，临床上可 分为两类：( 1 ) 原发性，罕见，指脂质和腊蛋白代谢先天性缺陷( 家族性) 以及某 些环境因素，通过各种机制所引起的。这些环境因素包括饮食和药物等，属遗 传性脂代谢紊乱疾病；( 2 ) 继
