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1、应 激 stress,第 九 章,掌握：应激、应激原、全身适应综合症、急性期反应蛋白、应激性溃疡的概念；应激时的神经内分泌反应。 熟悉：应激时的细胞体液反应、应激时机体的机能代谢变化及应激性溃疡的发病机制；热休克蛋白的概念；良性应激和劣性应激的区别。 了解：应激与疾病的关系；病理性应激防治的病理生理基础。,教学目的与要求,主要讲述内容,第一节 概述 第二节 应激的全身性反应 第三节 细胞应激反应 第四节 应激时机体功能和代谢变化 第五节 应激与疾病 第六节 防治的病理生理学基础,概 述,历史 概念 特性,1929美国Cannon提出紧急学说-交感神经肾上腺髓质系统兴奋，fight or fli
2、ght;helpless 或hopeless 20世纪30年代末，加拿大Selye提出应激综合症stress syndrome,垂体肾上腺皮质 20世纪60年代Berson-Yalow放射性配体分析法,很多激素起作用 急性期反应蛋白的发现 热休克蛋白的发现,应激研究的历史,应激概述(1),应激和应激原的概念 stress:机体在受到各种内外环境因素刺激时出现的非特异性全身反应。 stressor:各种内外环境刺激因素 分为三大类:外环境因素 内环境因素 心理社会因素:,躯体因素,可引起:良性应激或劣性应激,8,做梦中大奖,良性应激,现代人的梦想,钱多事少离家近,位高权重责任轻,睡觉睡到自然醒,
3、数钱数到手抽筋,$,劣性应激,11,劣性应激,特性(1) 直接效应与非特异性,为主的神经内分泌、细胞体液改变及一系列功能代谢的改变,躯体:过热过冷手术创伤等 心理:紧张恐惧悲伤等,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统 细胞体液蛋白质改变,非特异性,应激概述(2),直接效应,特性(2) 防御性与损伤性并存，并可相互转化 防御性（抗损伤）:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fight or flight，有利于变动的环境中内环境的稳定。 损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病。,应激概述(2),14,逃避或战斗,
4、逃难,15,逃避或战斗,16,无助与无望,美伊战争进入僵持阶段 难民迷茫而无助 2003.3,17,转换动作,绞刑 架下的报告,从门口到窗户七步，从窗户到门口七步。,伏契克,特性(3) 应激原需要有一定的强度与时间： 一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同。,应激概述(2),举 例:考试是否会引起应激？,结合自身情况，理解应激的几个特性！,主要讲述内容,第一节 概述 第二节 应激的全身性反应 第三节 细胞应激反应 第四节 应激时机体功能和代谢变化 第五节 应激与疾病 第六节 防治的病理生理学基础,第二节 应激的全身性反应,神经内分泌反应与全身适应综合
5、征 急性期反应,神经内分泌反应,蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋,儿茶酚胺分泌,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋,糖皮质激素分泌,一、神经内分泌反应与全身适应综合征,24,神经内分泌反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 其他,大脑皮层 边缘系统 下丘脑的室旁核（PVN）,肾上腺皮质,垂体,（LC-NE）,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,1、结构基础,2. 应激时的基本效应,如:体育运动时以去甲肾上腺素升高为主; 公众演讲时以肾上腺素升高为主; 飞机失控时飞行员以去甲肾上腺升高为主,而而乘客的肾上腺素升高。,唤起状态,持续时间过长对机体
6、的不利影响:,31,神经内分泌反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 其他,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA),肾上腺皮质,垂体,下丘脑的室旁核,1. 结构基础,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统,机制1,应激时分泌增加 正常:25-37mg 应激(外科手术):100mg,刺激,下丘脑,CRH,腺垂体,ACTH,肾上腺皮质,糖皮质激素GC,(-) 长反馈,(-) 短反馈,正常时系统的调节,应激时分泌增加的机制,传入神经,大脑皮层及边缘系统,N信号,下丘脑促垂体区,应激刺激,腺垂体,（-）应激时减弱,（-）应激时减弱,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统,机制1,C
7、RH垂体门脉,ACTH释放,肾上腺皮质分泌皮质醇,36,应 激,适量CRH兴奋、愉快感 过量CRH焦虑、抑郁和食欲不振,中枢效应,外周效应,促进内啡肽释放 促进蓝斑去甲肾上腺素能神经元的活性,2.应激时HPA轴基本效应,37,对心理应激的研究Weiss创造一种方法：,A鼠：电刺激前10秒给予光照，光、电间隔时间一定； B鼠：电刺激前10秒给予光照，但光、电间隔时间不定； C鼠：不给光电刺激（作对照）。 结果发现：A鼠血浆皮质醇明显低于B说明B鼠“不知道什么时候要受电击”这种心理紧张状态。,另一种设法消除躯体应激，研究心理应激实验：参加负重行军20KM士兵随机分组,A组：先告诉行军距离20KM，
8、每走5KM将已行的路程告诉士兵； B组：行军前和沿途不给任何关于行军距离的信息； C组：事先告诉士兵行15KM，走5、10KM时告诉已走的距离，走14KM时，突然告诉士兵还要行5KM； D组：先告诉士兵行25KM，走5、10KM时告诉已走的距离，当走14KM时，告诉说只需走20KM。 此时测血浆皮质醇浓度：BDCA,应激时HPA轴兴奋外周效应GC分泌增多,机制1,对物质代谢的影响：促进蛋白分解和糖异生,对循环系统的影响：提高心血管系统对CA敏感性,抗炎、抗过敏：抑制促炎介质生成和诱发抗炎介质产生。,稳定溶酶体膜 抑制许多化学介质炎性因子的生成释放和激活,如前列腺素白三烯血栓素。（减轻细胞损伤)
9、,对机体有利：,40,GS介导的信号转导通路,不利影响:,抑制免疫炎症反应； 影响生长发育； 抑制性腺轴（GnRH和LH）； 抑制甲状腺轴（TRH和TSH）； 引起代谢变化.,神经内分泌反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 其他,（三）其它,分期:分三期 警觉期 抵抗期 衰竭期,全身适应综合征(GAS),概念:一定强度的劣性应激原持续作用于机体一定时间,则应激表现为一个动态的连续过程,并最终导致内环境紊乱和疾病，selye将其称为全身适应综合征。,和应激的定义对比，思考二者关系,？,应激概述(3),警觉期 Alarm stage,抵抗期 Resistance st
10、age,衰竭期 Exhaustion stage,反应出现迅速，持续时间短 以交感肾上腺髓质兴奋为主,机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期,交感肾上腺髓质反应逐渐减弱，GS分泌逐渐增多,再度出现警告反应期的症状； GS分泌持续增高，GR数量和亲和力下降出现明显的内环境紊乱。,机体的防御储备能力逐渐被消耗，免疫系统受到抑制,机体抵抗能力耗竭,全身适应综合征,全身适应综合征(GAS),第二节 应激的全身性反应,神经内分泌反应与全身适应综合征 急性期反应,急性期反应和急性期反应蛋白,定义: 感染、烧伤、大手术、创伤等应激原可诱发机体产生快速反应，如体温升高，血糖升高，分解代谢增加，负氮平衡及
11、血浆中某些蛋白浓度迅速变化等。这种反应称急性期反应。这些蛋白被称为急性期反应蛋白（acute phase protein, APP)。,急性期反应蛋白 如：C反应蛋白、血清淀粉样蛋白等 负急性期反应蛋白 如：白蛋白、运铁蛋白、前白蛋白,APP的来源,APP主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞亦可产生少量的APP。,APP,生物学功能： 抑制蛋白酶:可避免蛋白酶对组织的过度损伤 清除异物和坏死组织:C反应蛋白判断炎症及疾病的活动性。 抑制自由基的产生（Fe2+铜蓝蛋白Fe3+) 抗出血抗感染 其它：修复、吞噬等。,机制2,52,主要讲述内容,第一节 概述 第二节 应激的全身性反应 第三节
12、细胞应激反应 第四节 应激时机体功能和代谢变化 第五节 应激与疾病 第六节 防治的病理生理学基础,54,第三节 细胞应激反应,HSP的概念与分类 HSP的功能 HSP表达与调控,热休克蛋白（heat shock protein HSP） 1962年Ritossa将果蝇从25度转移到30度，这种处理叫做热休克或热应激（heat shock）,发现其唾液腺染色体出现蓬松现象（或称膨突，puff），多线染色体上有基因转录活性增强的区带，称为热应激反应或热休克反应 1974年，用蛋白电泳证明，热应激果蝇幼虫的唾液腺中分离出一组蛋白质，热休克蛋白或应激蛋白（heat shock protein HSP,
13、stressprotein）,创伤、缺氧、化学毒物、自由基等都可细胞产生HSP,概念：,热应激（或其它应激）时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。分子量15110KD，人类以70KD的一组为主，称为HSP70 HSP的基本组成 根据HSP分子量大小分类,HSP的结构,根据HSP功能分类,结构性HSP:为细胞的结构蛋白，正常时即存在于细胞内。,诱生性HSP：由各种应激原诱导产生。,分子伴娘,HSP功能,机制2,与新生的未折叠错折叠或聚集的蛋白质结合。,使某些蛋白质聚集物解离。,加速正确的肽链折叠和重折叠。,促使某些变性蛋白的降解和清除。,结构性HSP分子伴娘
14、:是细胞内一类能介导其它蛋白正确装配,其本身却不具功能的最终装配产物的组成成分。,功能:,作用：,HSP功能,诱生性HSP:受损蛋白质修复或移除有关,保持C内环境稳定。HSP合成增加可增强机体对多种应激原的耐受能力。,机制2,功能:,63,诱生性HSP的产生（修复与移出）,机制2,诱导和调节,正常,HSF,HSP,应激,HSF,HSF,HSF,HSE,细胞内损伤的蛋白质变异蛋白以及破坏的蛋白质,HSF:热休克转录因子; HSE:热休克转录元件,DNA,HSP合成,应激原,神经-内分泌反应,细胞体液反应,主要讲述内容,第一节 概述 第二节 应激的全身性反应 第三节 细胞应激反应 第四节 应激时机
15、体功能和代谢变化 第五节 应激与疾病 第六节 防治的病理生理学基础,第四节 应激时机体的功能代谢变化,一、代谢变化,高代谢率糖原分解肌肉蛋白质分解脂肪分解,糖异生增加,血浆游离脂肪酸和酮体,蛋白质分解糖异生作用,葡萄糖利用,糖 原 分解,脂肪分解 糖异生,负氮平衡,应激性高血糖应激性糖尿,代谢率 能量消耗,应激原,垂体肾上腺皮质激素分泌,交感神经兴奋儿茶酚胺,图1. 应激时糖、脂肪和蛋白质代谢的主要变化,69,二、功能变化,中枢神经系统 心血管系统 消化系统 免疫系统 血液系统 泌尿系统,(一) 中枢神经系统 (Central nervous system, CNS ),(二) 心血管系统 (
16、Cardiovascular system),(三) 消化系统 (Digestive system),应激时交感-肾上腺髓质兴奋，导致： 胃肠血管收缩、血流量 胃肠粘膜糜烂,溃疡,出血(应激性溃疡),(四) 免疫系统 (Immune system),应激与免疫功能障碍 1.自身免疫病 2.免疫抑制,(五) 血液系统 (Hemic system),急性应激 WBC、BPC数目及粘附力，凝血因子等抗感染、抗损伤及抗出血,慢性应激 贫血、低色素血症、红细胞寿命缩短等,(六) 泌尿生殖系统 (Genito-urinary system),泌尿系统:,生殖系统:,促性腺激素释放激素(GnRH)分泌,应激与内分泌功能障碍 1.生长 心理社会呆小症 2.应激与性腺轴,77,心
