《no.1+——+对仿制药研发“两座大山”——溶出度与有关物质的深入解析（一）》由会员分享，可在线阅读，更多相关《no.1+——+对仿制药研发“两座大山”——溶出度与有关物质的深入解析（一）（152页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、谢沐风 上海市食品药品检验所 ,对仿制药研发“两座大山“,溶出度与有关物质的深入解析(一),请大家将手机调至“振动”档！ 谢谢您的配合！,工 作 简 历, 1998年至今 在本所学室工作。经历了 “1998年2002年的强仿期”和“20032006仿制药疯狂期” 2003年8月 2004年2月 赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修。 恰逢日本药品品质再评价工程如火如荼展开。 师从该项工程技术负责人，全面系统地进行了学习和掌握了溶出度理念与技术。, 回国后发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。 2008年11月 2009年1月 借调至中检所起草20
2、10年版药典溶出度试验指导原则（新增） 2009年伊始、在国内知名药学网站 丁香园“药物分析版”上创立“溶出度研究”子版。,作为专家参与了“2009年全国评价性抽验工作”，指导了各药检所“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！（举例） 引起国家新药审评中心的重视，在现今仿制药审评中已全面引入体外溶出曲线评价模式，且本人正参与到其中更为详尽的指导原则制订中,本 人 体 会, 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。 研发人员的思路
3、与方向极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！,十分高兴有这样一个机会 与在座的各位同仁进行交流、研讨！,寄望大家在这一天时间里，多思考、多提问！,交流时间与内容安排, 9:0012:00 深入阐述溶出度试验在口服固体仿制药研发中举足轻重的作用。 12:0013:30 午间休息 13:3015:00 阐述如何科学、客观、理性地进行仿制药研发中的有关物质研究。 15:0017:30 互动交流，任何问题皆可。 希望能为大家工作献计献策、呈上绵薄之力！,目前国内用药现状 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远。
4、 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？ 大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？ 液体制剂的滥用！ 不远将来、势必会回归正途 固体制剂为主！,对固体制剂的关注点与着眼点：, 疗效才是硬道理 即生物利用度 ！客观看待安全性 ！,对质量标准中各项指标的深入剖析, 含量（均匀度）没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。 阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。 一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！,对质量标准中各项指标的深入剖析, 有关物质与毒副作
5、用的关系 能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有12%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。 毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！,溶出度技术才是, 随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。,“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！,这里所指的溶出度是广义的溶出度、包括了释放度。 这里所指的溶出度测定是指 在多pH值溶出介质中的溶出曲线
6、测定，而非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！,“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”, 该手段已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。 所以，采用该手段用于评价口服固体制剂，就可指示出不同来源的同一制剂内在品质间的差距，从而为彼此间临床上的差距提供佐证！ 尤其适用于评价性抽验的探索性研究（日本作法）！, 绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！,“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”, 同时，该手段对于口服固体制剂仿制药研发与处方筛选，对于提高生物等效性试验的成功率，以及有可能影响
7、到药物生物特性的各类变更评价也发挥着至关重要的作用。 因此，该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待！, 绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！,溶出度核心理念 多条溶出曲线是 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ,日本进修时的体会 工作的一条主线：日本薬品品質再評価工程 介绍工程实施的历史背景。日本国家技术部门通过对溶出度（释放度）的严格要求，来提高固体制剂在各种人群体内的生物利用度。 工作理念 通过控制药品质量的决定性、关键性评价指标， “一针见血式地”实现国家管理部门的各种职能！, 目 的： 保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效
8、性; 手 段： 对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细致、深入的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价和提高体内生物利用度。 结 果： 通过对溶出度（释放度）试验的严格要求，大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品的内在品质和临床疗效！,我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）,工 作 感 悟,地高辛片、甲苯磺丁脲片 生物利用度差异,A 药厂 / 原研制剂,疗效差,B 药厂 / 仿制制剂,疗效好,药品行业作为高科技行业的体现所在？,为什么两者会有差异? 为什么两者的血药 浓度会不一致?,仿制药研发的瓶颈在哪里？,药品疗效的优
9、劣主要表现在 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。,体外溶出度试验,体内消化道,生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！,疗 效 的 优 劣,体内生物利用度的差异,体外溶出曲线的不同,制剂的优劣,关键、核心,如何将原料制成（固体）制剂,即如何科学、有效地进行 制剂工艺/处方/辅料的筛选,主要评价：溶出度试验,溶出度试验的重要意义,消化道,Tablet,到达作用部位,崩解
10、,溶 液,溶出,环境（用pH 值表达） 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）,人体消化道中最为关键的两个参数,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官,变化范围,胃,pH,1.2 - 7.6,表面张力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液体积 (ml),5 - 200,十二指肠,pH,3.1 - 6.7,收缩压 (mmHg),3 - 30,小肠,pH,5.2 - 6.0,胆汁酸(mM),0 - 17,液体流速 (ml/min),0 - 2,胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 龄,胃酸缺乏者的比例
11、(%),1984,1989-1994,1995-1999,从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。,如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。,溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品，在采用
12、一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！,溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性,桨板法 100转,桨板法 50转,0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc (ng/ml),A药厂产品,B药厂产品,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time (h),% dissolved,身体机能良好者体内,0,200,400,600,800,0,2,4,6,8
13、,10,Time (h),Conc. (ng/ml),身体机能虚弱者体内,不相关,100 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,50 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,具体实例： 两吲哚美辛胶囊溶出度 与生物利用度的相关性,不相关,相 关,在身体机能虚弱者体内,100,
14、中年妇女,0.6,A药厂产品,B药厂产品,0,50,0.2,0.4,老年患者,年轻小伙,不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系,溶出度 试 验,不同患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法、100转,彼此间就不相关了！,由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。 机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！,对于仿制药、为提高生物等效性试验成功率、如何确定体外溶出度试验条件与参数？,至关重要,溶出度技术应用（一） 对于仿制药的研发,阐述为何要做生物等效性(BE)试验？如何做？ 如何提高BE试验成功率？ 不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！ 这也正是溶出度试验作为体内外相关性的一
