《苯二氮卓类》由会员分享，可在线阅读，更多相关《苯二氮卓类（121页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第五章 镇静催眠、 抗癫痫药和精神障碍治疗药,Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for Psychiatric Disorders,第一节 镇静催眠药 (Sedative-hypnotics),镇静催眠药为中枢神经系统抑制药物，使人的紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而平静地进入睡眠状态。,镇静催眠药分类,苯二氮卓类药物 巴比妥类药物 其它类药物,一、苯二氮卓类药物(Benzodiazepines),苯二氮卓类药物镇静催眠抗焦虑的首选药，也有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等活性。,（一）苯二氮卓类药物的发展 (The Developm
2、ent of Benzodiazepines ）,（二）苯二氮卓类药物的作用机理 (Action Mechanism of Benzodiazepines ）,氨基丁酸（GABA）是中枢神经的抑制性递质，它至少作用于两种不同类型的GABA 。 GABA受体与Cl通道相偶联，当GABA受体激动时，Cl通道开放的数目增多，Cl进入细胞内数量增加，产生超极化而引起抑制性突触后电位，减少中枢内某些重要神经元的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA更易打开Cl通道，导致镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等作用。,（三）苯二氮卓类药物的构效关系,母核为1,3-
3、二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮。 A环为苯环，其7位引入吸电子基能增强活性，NO2CF3 BrCl；苯环被其它杂环如噻吩、吡啶等取代，活性下降。 B环为七元亚胺内酰胺结构，是产生药理作用的基本结构；1位的取代基不是活性必需的；2位一般是羰基；3位被羟基取代，活性不影响，但能较快清除。 C环为苯环不是与受体结合所需要，但可提高药物分子的亲脂性或与受体结合的立体相互作用。 苯基的2引入吸电子基(ClFBrNO2CF3H) ，活性增强。 在1,2或4,5位并入杂环，对受体具有高度亲和力，活性增强。,（四）苯二氮卓类的立体化学,稳定,活性强,（六）苯二氮卓类药物的体内代谢 (Meta
4、bolism of Benzodiazepines ）,苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。 体内代谢包括1位N-去甲基、C3位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2位开环。,Metabolism of Diazapam,地西泮(Diazapam),7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定。 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛，口服可作麻醉前给药，静注可用于全麻的诱
5、导。,地西泮的合成,I,II,地西泮中杂质(去甲西泮)的鉴定,红色,去甲西泮,地西泮的稳定性,地西泮在一般条件下稳定，遇酸或碱在加热的条件下发生1，2位和4，5位的水解。 口服地西泮后，在胃酸作用下在4,5位发生可逆性水解反应。当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药。,硝西泮和氯硝西泮的水解,当7位和1、2位有强吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位进行。硝西泮和氯硝西泮活性较强可能与此有关。,三氮唑和咪唑类苯二氮卓类体内稳定性,三氮唑和咪唑类二氮卓类1，2位并合杂环，水解稳定性增加，活性较强可能与此有关。,前体药物Ro7355,邻甘氨酰氨基二苯甲酮,肽酶,前药Ro7355 水溶性
6、,艾司唑仑,6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑4,3-1,4-苯并二氮卓，又名舒乐安定。 本品镇静催眠作用比硝西泮强2.44倍，用量小，毒副作用小。 适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等。,艾司唑仑的稳定性,艾司唑仑在1，2位并合三唑环，使1,2位水解稳定性增加，因而增加了药物的化学稳定性和代谢稳定性，也增强了药物与受体的亲和力。 酸性条件下，室温可发生4，5位的可逆性水解。,（七）新型苯二氮卓受体激动剂,苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合没有选择性，它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害和残余效应等不良反应。因而镇静催眠药正逐步从非选择性向高效、高选择
7、性、低毒副作用的方向发展。 新型苯二氮卓受体激动剂（第二代苯二氮卓类药物）不具有苯二氮卓类结构特征，半衰期短，疗效好，副作用小。,唑吡坦(zolpidem),唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，自20世纪90年代以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择性作用于苯二氮卓受体亚型BZR1(1受体)，而对BZR2(2受体)亲和力很差，对外周苯二氮卓受体亚型无亲和力，因而具有高度选择性。,佐匹克隆(zopiclone),佐匹克隆为吡咯环酮类化合物增强，激动GABAA受体，增强GABA抑制作用。,二、巴比妥类药物（Barbiturates）,（一）巴比妥类药物的结构和分类 （Structure and Cla
8、ss of Barbiturates),由于具有丙二酰互变异构及内酰胺内酰亚胺（Lactam-Lactim）互变异构，形成烯醇型呈酸性（pKa=4.12），故称巴比妥酸。,巴比妥类药物,巴比妥酸本身无治疗作用，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才出现活性。 不同的取代基，起效快慢和作用时间不同。,巴比妥类药物分类,巴比妥类药物副作用,巴比妥类药物有很强的中枢神经抑制作用并可延伸至呼吸中枢，且易产生耐受性和习惯性，并且服药后次日有头晕和疲倦等副作用。,（二）巴比妥类的构效关系与体内代谢 （Structure-Activity Relationships and Metabolish of Barb
9、iturates),巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间主要取决于药物的理化性质，与药物的酸性解离常数、油水分配系数和代谢失活过程有关。,1. 酸性解离常数对药效的影响,巴比妥类药物以分子形式透过生物膜，因而要求解离度小。 巴比妥酸和5位单取代巴比妥具有较强的酸性，在生理pH7.4条件下，几乎全部电离，故口服时不易被吸收，吸收后也不易透过血脑屏障进入大脑中枢，因此无镇静、催眠作用。 5,5-二取代或1,5,5-三取代巴比妥类药物，分子中只存在内酰胺-内酰亚胺互变结构，酸性减弱（pKa=7-8）在生理pH7.4条件下，具有相当比例的分子态药物，不仅可以口服吸收，也易透
10、过血脑屏障进入大脑中枢，产生镇静、催眠作用。,巴比妥类药物在pH7.4时解离状况,2. 油水分配系数对药效的影响,巴比妥类药物有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障，到达作用部位，发挥镇静、催眠作用。因此，药物必须有一个适当的油水分配系数。 人的中枢神经系统lgPi约为2.0。巴比妥类药物的lgP约为1.8。 对巴比妥酸进行结构修饰 ，可改变药物的油水分配系数。,巴比妥类药物的结构修饰,5位C上的修饰 N上的修饰 2位碳上的O的修饰,5位C上的修饰,C5上必需有二个取代基，且其碳原子总数必须在49之间，使lgP保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。 当碳原子总数为4时，出现镇静催眠作用，78时作用最强
11、，大于9时作用下降甚至出现惊厥。,N上的修饰,若在5,5二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，其结果不仅降低了解离度，而且增加了脂溶度。例如海索比妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥类药物。 若在二个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。,O上的修饰,若2位碳上的氧原子以其电子等排体硫取代，即为硫代巴比妥类，虽然解离度增加，但是脂溶性增加。 例如硫喷妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥类药物。,3. 代谢过程对药效的影响,巴比妥类药物的代谢方式主要是在肝脏的生物转化，其中包括5位取代基的氧化、氮上脱烷基、2位脱硫、水解开环等。 代谢结果使药物脂溶性下降，在脑内的浓度降低，失去镇静催眠作用。 未
12、经代谢的原形药物可自肾小管重吸收再发挥作用。,5位取代基的氧化,5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。根据5位取代基氧化难易程度，作用时间不同。,水解开环,2位脱硫,氮上脱烷基,氮上的脱烷基反应进行的比较缓慢，而有些脱烷基化产物排泄比较缓慢从而在治疗过程中产生蓄积作用。,（三）巴比妥类药物的一般合成法 (Synthesis of Barbiturates ）,I,II,III,（四）巴比妥类药物的化学性质,巴比妥类药物为环酰脲类，分子中具有二酰亚胺结构，因而具有弱酸性、可水解性。,（1）巴比妥类分子呈弱酸性,巴比妥类药物分子，存在两个内酰胺内酰亚胺互变异构质子，呈弱酸性，能溶解于氢氧化
13、钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。 此类钠盐不稳定，易吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类沉淀。,（2）巴比妥类药物的可水解性,巴比妥类含有环酰脲，非常容易发生水解开环反应，水解反应速度及产物与pH及温度有关。 在低pH的溶液中比较稳定，随pH升高，水解反应加速。,苯巴比妥（Phenobarbital）,化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H) -嘧啶三酮，又名鲁米那。 5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 本品具有镇静、催眠、抗惊厥作用。临床用于治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。,苯巴比妥的合成,II,II
14、I,I,苯巴比妥的化学性质,苯巴比妥呈弱酸性，能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。 其钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。 放置过久易产生2-苯基丁酰脲沉淀，水解速率与温度有关。 苯巴比妥钠通常制成粉针称为注射用苯巴比妥钠供药用，以免水解失效。,三、其它类药物(Miscellaneous),(一)醛类 （二）氨基甲酸酯类 （三）喹唑酮类,水合氯醛,三氯乙醇 活性,前药,甲丙氨酯（眠尔通）,主要用于治疗神经官能症的焦虑、紧张和失眠，也用于神经紧张性头痛及眩晕症，由于作用较弱，在抗焦虑症方面已逐渐为苯二氮卓类所取代。,甲喹酮,镇静催眠作用出现快且
15、持续时间长，用于神经衰弱、失眠和麻醉前给药。,第二节 抗癫痫药 （Antiepileptics）,癫痫为大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性发电而引起的脑功能异常，具有突发性、暂时性和反复发作的特点。,国际癫痫发作分类法,全身性发作 全身阵挛性发作(大发作) 失神发作（小发作） 部分性发作 单纯部分性发作 自主神经性发作 复杂部分性发作,抗癫痫药通过两条途径起作用,1.防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。 2.提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。,抗癫痫药用量,抗癫痫药的治疗范围较小，要求达到非癫痫靶组织的药物浓度应尽可能低，相同血药浓度会引起不同的个体效应
16、，给药个体化就显得更为重要。 此外，在癫痫治疗中，联合用药很普遍，药物的相互作用会影响药物的代谢速率及副作用等，应监测药物及其活性代谢物的血浆浓度，以设计给药方案并预测药物的蓄积、成瘾性、毒副作用及药物相互作用等倾向。,抗癫痫药的分类,一、巴比妥类及其同型物 二、乙内酰脲类及其同型物 三、苯二氮卓类 四、二苯并氮杂卓类 五、脂肪羧酸类 六、氨基酸类 七、其它类型,一、巴比妥类及其同型物,1. 巴比妥类：苯巴比妥是癫痫大发作及局限性发作的重要药物。 2. C2去氧衍生物,二、乙内酰脲类及其同型物,生物电子等排,乙内酰脲类及其同型物作用机理,抑制大脑皮层运动中枢，提高惊厥的阈值。,苯妥英钠 （Phenytoin sodium）,化学名：5，5二苯基乙内酰脲钠，或5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠。 Sodium 5,5-diphenyl hydantoinate,苯妥英
